Cicloadiciones

Las cicloadiciones unen dos sistemas pi en un anillo en un solo paso concertado, siendo la reacción de Diels-Alder [4+2] la reacción de formación de anillos más potente en la síntesis orgánica.

Definition

Una cicloadición es una reacción pericíclica en la que dos o más moléculas insaturadas se combinan para formar un aducto cíclico con una reducción neta en el número de enlaces pi y la formación de nuevos enlaces sigma.

Scope

Este tema cubre la reacción de Diels-Alder y su regio y estereoquímica, el papel de la electrónica del dieno y el dienófilo, la regla endo, las cicloadiciones 1,3-dipolares, las cicloadiciones fotoquímicas [2+2] y la base de orbitales frontera de la viabilidad de la cicloadición.

Core questions

• ¿Por qué la reacción térmica de Diels-Alder [4+2] está permitida mientras que la térmica [2+2] está prohibida?
• ¿Qué controla la regioquímica y la estereoquímica endo/exo de la reacción de Diels-Alder?
• ¿Cómo aceleran las cicloadiciones los efectos de la demanda electrónica y los sustituyentes?

Key theories

Cicloadición de Diels-Alder [4+2]

Un dieno y un dienófilo se combinan suprafacialmente en una reacción concertada y estereoselectiva [4+2] para formar un ciclohexeno, construyendo dos enlaces sigma y hasta cuatro estereocentros en un solo paso.

Control de orbitales frontera de las cicloadiciones

La velocidad y la orientación de las cicloadiciones se derivan del solapamiento del HOMO del dieno con el LUMO del dienófilo (o viceversa), lo que explica la aceleración electrónica y la regioselectividad.

Mechanisms

La reacción de Diels-Alder procede a través de un único estado de transición de tipo aromático en el que el dieno debe adoptar una conformación s-cis; la adición suprafacial-suprafacial la hace estereoselectiva, preservando la geometría de ambos socios. Las interacciones orbitales secundarias favorecen el estado de transición endo. Las cicloadiciones 1,3-dipolares siguen un mecanismo análogo de tipo [4+2] utilizando un dipolo y un dipolarófilo.

Clinical relevance

Las cicloadiciones ensamblan los anillos de seis miembros y los esqueletos policíclicos que prevalecen en los productos naturales y los fármacos; la versión de azida-alquino catalizada por cobre (química click) se ha convertido en una herramienta clave para la bioconjugación y el descubrimiento de fármacos.

History

Diels y Alder informaron de su reacción homónima en 1928, trabajo que les valió el Premio Nobel de Química en 1950; Huisgen sistematizó posteriormente las cicloadiciones 1,3-dipolares, extendiendo el concepto a una amplia clase de síntesis de heterociclos.

Key figures

• Otto Diels
• Kurt Alder
• Rolf Huisgen

Seminal works

• dielsalder1928
• careysundberg2007a

Frequently asked questions

¿Qué es la regla endo?

La regla endo observa que la reacción de Diels-Alder suele favorecer el estado de transición endo, en el que los sustituyentes del dienófilo se pliegan bajo el dieno; las interacciones orbitales secundarias estabilizan esta disposición y hacen que el producto endo sea la preferencia cinética.

¿Por qué el dieno debe ser s-cis?

Solo en la conformación s-cis los dos extremos del dieno pueden alcanzar ambos extremos del dienófilo para formar el nuevo anillo; un dieno bloqueado en s-trans no puede sufrir la reacción de Diels-Alder.