Dinámica Conformacional y Alostería

Cómo las macromoléculas se mueven entre conformaciones y cómo la unión en un sitio cambia la actividad en un sitio distante a través de equilibrios conformacionales acoplados.

Definition

La dinámica conformacional son los movimientos de una macromolécula impulsados térmicamente entre sus estructuras accesibles; la alostería es la regulación de la actividad en un sitio por un evento en un sitio espacialmente distinto, mediada por esos cambios conformacionales.

Scope

Este tema trata los movimientos funcionales de las macromoléculas y los modelos físicos de la regulación alostérica. Cubre las escalas de tiempo de la fluctuación conformacional, la idea de los conjuntos conformacionales preexistentes y los modelos clásicos de dos estados y secuenciales de cooperatividad, con la hemoglobina como ejemplo canónico. La determinación de la estructura estática y la unión en equilibrio se tratan en otras secciones; aquí el énfasis está en el movimiento y el acoplamiento.

Core questions

• ¿En qué escalas de tiempo ocurren los movimientos macromoleculares funcionales?
• ¿Cómo puede la unión en un sitio alterar la actividad en un sitio distante?
• ¿Qué distingue los modelos concertado y secuencial de la alostería?
• ¿Por qué un conjunto conformacional preexistente es una forma útil de pensar sobre la regulación?

Key theories

Modelo alostérico concertado (MWC)

Monod, Wyman y Changeux propusieron que un oligómero simétrico interconvierte entre dos estados con diferentes afinidades por el ligando, y la unión del ligando desplaza el equilibrio hacia el estado de alta afinidad, produciendo cooperatividad.

Modelo alostérico secuencial (KNF)

Koshland, Némethy y Filmer propusieron que la unión del ligando induce un cambio conformacional en una subunidad que altera progresivamente la afinidad de sus vecinas, permitiendo estados intermedios no simétricos.

Mechanisms

Una macromolécula no ocupa una única estructura rígida, sino que fluctúa entre conformaciones en escalas de tiempo desde picosegundos hasta milisegundos, por lo que incluso su estado de reposo es un conjunto. La alostería opera cambiando las poblaciones de ese conjunto: un ligando que se une preferentemente a una conformación la estabiliza, y debido a que las conformaciones difieren en actividad en otros sitios, el sitio distante se regula. Los modelos concertado y secuencial son descripciones limitantes de cómo las subunidades en un oligómero comparten este acoplamiento, y los sistemas reales a menudo se encuentran entre ellos.

Clinical relevance

El acoplamiento alostérico explica la regulación fisiológica, como el transporte cooperativo de oxígeno, y es explotado por fármacos alostéricos que modulan en lugar de bloquear un objetivo; los modelos físicos aquí son contexto educativo para esa farmacología, no una guía de tratamiento.

History

La unión cooperativa de oxígeno por la hemoglobina, cuantificada tempranamente por Hill y racionalizada estructuralmente por Perutz, motivó el modelo concertado de 1965 de Monod, Wyman y Changeux y el modelo secuencial de 1966 de Koshland, Némethy y Filmer, que siguen siendo los polos conceptuales de la alostería; la visión de conjunto los unificó posteriormente.

Key figures

• Jacques Monod
• Jeffries Wyman
• Jean-Pierre Changeux
• Daniel Koshland

Seminal works

• monod1965
• koshland1966

Frequently asked questions

¿Qué es la alostería en términos sencillos?

Es una regulación a distancia: algo que se une en un sitio de una macromolécula cambia el comportamiento de la molécula en un sitio diferente y separado, al modificar las conformaciones que adopta la molécula.

¿La estructura de una proteína es fija?

No; una proteína fluctúa constantemente entre conformaciones relacionadas, y estos movimientos son esenciales para la función y para cómo se comunican los eventos de unión a través de la molécula.