Estabilización del Estado de Transición

La estabilización del estado de transición es la idea central que explica el poder catalítico enzimático: una enzima acelera una reacción principalmente al unirse al estado de transición fugaz con mayor fuerza que al sustrato, reduciendo así la energía libre de activación. Este principio, articulado por primera vez por Pauling, unifica muchas estrategias catalíticas y predice que las moléculas que se asemejan al estado de transición deberían ser inhibidores de unión excepcionalmente fuerte.

Definition

La estabilización del estado de transición es la propuesta de que una enzima logra la catálisis al unirse al estado de transición de la reacción con mayor afinidad que al sustrato en estado fundamental, disminuyendo la energía libre de activación; la eficiencia catalítica se cuantifica como la relación entre la constante de velocidad de segundo orden catalizada y la constante de velocidad no catalizada.

Scope

El tema abarca la teoría de que las enzimas son complementarias a los estados de transición de la reacción, las medidas cuantitativas de la eficiencia catalítica derivadas de la comparación de las velocidades catalizadas y no catalizadas, el uso de análogos del estado de transición como inhibidores y los anticuerpos catalíticos generados contra mímicos del estado de transición. Es material de referencia más que una guía clínica.

Core questions

• ¿Por qué una unión más fuerte al estado de transición disminuye la barrera de activación?
• ¿Cómo se mide la eficiencia catalítica y qué tan grande puede ser?
• ¿Por qué los análogos del estado de transición actúan como potentes inhibidores?
• ¿Qué revelan los anticuerpos catalíticos sobre el principio?

Key concepts

• Energía libre de activación
• Complementariedad del estado de transición
• Eficiencia catalítica (kcat/Km dividido por kuncat)
• Inhibidores análogos del estado de transición
• Estabilización electrostática del estado de transición
• Anticuerpos catalíticos (abzimas)

Key theories

Complementariedad del estado de transición

Pauling propuso que una enzima es estructural y electrostáticamente complementaria al estado de transición más que al sustrato, de modo que las interacciones que estabilizan preferentemente el estado de transición son la fuente del aumento de la velocidad catalítica.

Eficiencia catalítica

La comparación de la velocidad de una reacción enzimática con la de la reacción no catalizada correspondiente define una eficiencia, que a veces abarca muchos órdenes de magnitud, y que establece un límite superior para la afinidad de unión que podría lograr un análogo ideal del estado de transición.

Mechanisms

Por enlace termodinámico, una enzima que se une al estado de transición más fuertemente que al sustrato necesariamente disminuye la energía libre de activación de la vía catalizada, ya que la diferencia en las energías libres de unión se traduce directamente en una barrera reducida. Los sitios activos logran esta complementariedad a través de las mismas herramientas químicas utilizadas en la catálisis, identificándose frecuentemente la preorganización electrostática como el contribuyente dominante a la estabilización de la carga en desarrollo del estado de transición. El principio se prueba empíricamente: las moléculas estables diseñadas para imitar el estado de transición a menudo se unen órdenes de magnitud más fuertemente que los sustratos, y las mediciones de las velocidades de reacción no catalizadas establecen la eficiencia que alcanza una enzima. Los anticuerpos catalíticos generados contra análogos del estado de transición muestran una catálisis modesta, proporcionando un apoyo adicional, aunque limitado, para el concepto.

Clinical relevance

La estabilización del estado de transición es la base de una clase importante de fármacos inhibidores de enzimas, los análogos del estado de transición, que se unen a las enzimas diana con muy alta afinidad. Este tema explica el principio y sus consecuencias para el diseño de inhibidores como material de referencia; no es una base para decisiones individuales de diagnóstico o tratamiento.

History

Pauling articuló la complementariedad del estado de transición en 1948, enmarcando la catálisis como una unión preferencial del complejo activado. La idea maduró a través del desarrollo de inhibidores análogos del estado de transición y a través de la medición sistemática de Wolfenden de las velocidades de reacción no catalizadas, que reveló la extraordinaria eficiencia de algunas enzimas. Los esfuerzos para generar anticuerpos catalíticos contra mímicos del estado de transición desde la década de 1980 en adelante explotaron y probaron el principio, mientras que los estudios computacionales aclararon los orígenes electrostáticos de la estabilización.

Debates

¿Qué tan completamente explica la estabilización del estado de transición la catálisis?

La mayor parte del poder catalítico puede atribuirse a la estabilización del estado de transición, especialmente a la preorganización electrostática, pero la contribución relativa de la desestabilización del estado fundamental y de los efectos dinámicos sigue siendo objeto de debate.

Key figures

• Linus Pauling
• Richard Wolfenden
• Arieh Warshel
• William Jencks
• Donald Hilvert

Seminal works

• pauling-1948
• radzicka-wolfenden-1995
• warshel-2006

Frequently asked questions

¿Por qué los análogos del estado de transición son inhibidores tan potentes?

Debido a que una enzima está diseñada para unirse al estado de transición con mayor fuerza que al sustrato, una molécula estable que se asemeja al estado de transición explota esa complementariedad y puede unirse mucho más fuertemente que el sustrato natural.

¿Qué es la eficiencia catalítica?

Es una medida del poder catalítico obtenida al comparar la constante de velocidad catalizada por la enzima con la constante de velocidad de la misma reacción en solución sin enzima; puede alcanzar valores extremadamente grandes para algunas enzimas.