Mecanismo de acción de la insulina y señalización del receptor
La insulina actúa sobre sus células diana al unirse al receptor de insulina, una tirosina quinasa receptora en la superficie celular. La activación del receptor inicia una cascada de señalización intracelular que, en el músculo y el tejido adiposo, traslada el transportador de glucosa GLUT4 a la membrana celular para la captación de glucosa, y en el hígado suprime la producción de glucosa mientras promueve su almacenamiento. Estas señales coordinan la transición del cuerpo a un estado anabólico de almacenamiento de combustible después de una comida.
Definition
El mecanismo de acción de la insulina es la cadena de eventos moleculares por la cual la unión de la insulina a su receptor tirosina quinasa de superficie celular activa cascadas de señalización intracelular, principalmente la vía IRS-PI3K-Akt, para estimular la captación y el almacenamiento de glucosa y para suprimir la producción hepática de glucosa.
Scope
El tema abarca el receptor de insulina y su actividad tirosina quinasa, las proteínas sustrato del receptor de insulina (IRS), la rama PI3K-Akt que media las acciones metabólicas, la translocación de GLUT4 y la captación de glucosa, y el concepto de resistencia a la insulina como una señalización alterada. Se trata de una descripción de referencia educativa sobre la fisiología normal de la señalización y su desregulación, sin orientación diagnóstica o de tratamiento.
Core questions
- ¿Cómo transduce el receptor de insulina la unión de la hormona en una señal intracelular?
- ¿Cuáles son las principales ramas de la red de señalización de la insulina y qué función cumple cada una?
- ¿Cómo la señalización de la insulina traslada GLUT4 a la membrana para permitir la captación de glucosa?
- ¿Cómo actúa la insulina de manera diferente en el hígado, el músculo y el tejido adiposo?
- ¿Qué representa la resistencia a la insulina a nivel de señalización?
Key concepts
- Receptor de insulina (tirosina quinasa receptora)
- Proteínas sustrato del receptor de insulina (IRS)
- Señalización PI3K-Akt
- Translocación de GLUT4
- Síntesis de glucógeno y supresión de la gluconeogénesis
- Vía de crecimiento Ras-MAPK
- Resistencia a la insulina
Key theories
- La vía IRS-PI3K-Akt como el brazo metabólico de la señalización de la insulina
- La unión de la insulina activa la tirosina quinasa del receptor, que fosforila las proteínas IRS; estas reclutan PI3K y activan Akt, el nodo central que impulsa la translocación de GLUT4, la síntesis de glucógeno y la supresión de la gluconeogénesis, mientras que un brazo Ras-MAPK separado media los efectos relacionados con el crecimiento.
Mechanisms
La insulina se une a las subunidades alfa extracelulares de su receptor, activando la tirosina quinasa intracelular de las subunidades beta, las cuales se autofosforilan y fosforilan las proteínas sustrato del receptor de insulina (IRS). El IRS fosforilado recluta a PI3K, generando señales lipídicas que activan Akt (PKB). Akt impulsa las acciones metabólicas de la insulina: translocación de las vesículas de GLUT4 a la membrana plasmática en el músculo y el tejido adiposo para permitir la captación de glucosa, activación de la síntesis de glucógeno y supresión de la gluconeogénesis hepática. Una rama paralela Ras-MAPK media los efectos promotores del crecimiento de la hormona. La resistencia a la insulina refleja una transmisión alterada a través de esta red, a menudo a nivel de IRS-PI3K-Akt (Saltiel & Kahn, 2001; Petersen & Shulman, 2018; Shepherd & Kahn, 1999).
Clinical relevance
La señalización de insulina alterada es la definición molecular de la resistencia a la insulina, una característica central de la diabetes tipo 2, la obesidad y el síndrome metabólico. Comprender qué pasos de la cascada están afectados enmarca cómo los investigadores interpretan la enfermedad metabólica y la acción de los enfoques sensibilizadores a la insulina. Esta entrada describe la señalización normal y su alteración con fines de referencia educativa y no constituye una base para el diagnóstico o tratamiento (Samuel & Shulman, 2012).
History
El receptor de insulina fue caracterizado como una tirosina quinasa en la década de 1980, y las proteínas adaptadoras IRS y la cascada PI3K-Akt fueron definidas a lo largo de la década de 1990, estableciendo el mapa molecular de la acción de la insulina. El reconocimiento de que GLUT4 es el transportador de glucosa sensible a la insulina vinculó la cascada de señalización con la captación de glucosa, y trabajos posteriores relacionaron los defectos en esta vía con la resistencia a la insulina (Shepherd & Kahn, 1999; Saltiel & Kahn, 2001).
Debates
- ¿Dónde reside la lesión principal de la resistencia a la insulina?
- La resistencia a la insulina se ha atribuido de diversas maneras a la inhibición de la señalización proximal inducida por lípidos, a las vías inflamatorias, a la disfunción mitocondrial y a otros mecanismos; aún se debate qué defectos son primarios frente a secundarios, y cómo difieren entre los tejidos.
Key figures
- C. Ronald Kahn
- Alan Saltiel
- Gerald Shulman
- Barbara Kahn
- Morris White
Related topics
Seminal works
- saltiel-kahn-2001
- shepherd-kahn-1999
- petersen-shulman-2018
Frequently asked questions
- ¿Cómo ayuda la insulina a las células a captar glucosa?
- Activando una cascada de señalización (del receptor a IRS, a PI3K y a Akt) que traslada el transportador GLUT4 a la superficie de las células musculares y adiposas, abriendo un canal para que la glucosa pueda entrar.
- ¿Qué es la resistencia a la insulina a nivel molecular?
- Es una respuesta celular reducida a la insulina, en la que la cascada de señalización posterior al receptor transmite la señal de forma deficiente, por lo que los tejidos diana captan menos glucosa y el hígado suprime la producción de glucosa de manera menos efectiva.