Μοριακή Βάση του Καρκίνου

Η μοριακή βάση του καρκίνου είναι το σύνολο των γενετικών και επιγενετικών αλλοιώσεων που οδηγούν σε νεοπλασματική συμπεριφορά. Ο καρκίνος προκύπτει από αλλαγές σε δύο κύριες κατηγορίες γονιδίων — ογκογονίδια, των οποίων η ενεργοποίηση προάγει την ανάπτυξη, και γονίδια καταστολέας όγκων, των οποίων η απώλεια αφαιρεί τους περιορισμούς της ανάπτυξης — μαζί με αλλοιώσεις σε γονίδια που διατηρούν την ακεραιότητα του γονιδιώματος. Αυτές οι αλλαγές απορρυθμίζουν έναν πεπερασμένο αριθμό σηματοδοτικών οδών που διέπουν τον κυτταρικό πολλαπλασιασμό, την επιβίωση και τη διαφοροποίηση.

Definition

Η μοριακή βάση του καρκίνου περιλαμβάνει τις κληρονομήσιμες γενετικές και επιγενετικές αλλοιώσεις — κυρίως την ενεργοποίηση ογκογονιδίων, την αδρανοποίηση γονιδίων καταστολέων όγκων και τη διαταραχή γονιδίων συντήρησης γονιδιώματος — που απορρυθμίζουν τις σηματοδοτικές οδούς που ελέγχουν την κυτταρική ανάπτυξη, την επιβίωση και τη διαφοροποίηση.

Scope

Αυτό το θέμα καλύπτει πρωτο-ογκογονίδια και την ενεργοποίησή τους σε ογκογονίδια, γονίδια καταστολέας όγκων και τις συνθήκες αδρανοποίησής τους, γονίδια συντήρησης γονιδιώματος (caretaker) και τις βασικές σηματοδοτικές οδούς μέσω των οποίων δρουν αυτές οι αλλοιώσεις. Επίσης, εξετάζει τα τοπία του γονιδιώματος του καρκίνου και τη διάκριση μεταξύ οδηγών και επιβατών μεταλλάξεων. Πρόκειται για ένα μηχανιστικό, εκπαιδευτικό θέμα αναφοράς και δεν παρέχει καθοδήγηση για θεραπεία.

Core questions

• Πώς τα πρωτο-ογκογονίδια γίνονται ογκογονίδια που προάγουν τον καρκίνο;
• Γιατί η απώλεια της λειτουργίας του καταστολέα όγκων απαιτεί συνήθως την αδρανοποίηση και των δύο αλληλομόρφων;
• Πώς συμβάλλουν τα γονίδια caretaker (συντήρησης γονιδιώματος) στον καρκίνο όταν είναι ελαττωματικά;
• Πώς ποικίλες μεταλλάξεις συγκλίνουν σε ένα περιορισμένο σύνολο σηματοδοτικών οδών;

Key concepts

• Πρωτο-ογκογονίδια και ογκογονίδια
• Γονίδια καταστολέας όγκων και το μοντέλο δύο χτυπημάτων
• Γονίδια Caretaker και Gatekeeper
• Οδηγοί έναντι επιβατών μεταλλάξεων
• Σηματοδοτικές οδοί (ανάπτυξη, επιβίωση, έλεγχος κυτταρικού κύκλου)
• Επιγενετικές αλλοιώσεις
• Γονιδιωματική αστάθεια
• Τοπία γονιδιώματος καρκίνου

Key theories

Παράδειγμα ογκογονιδίου και καταστολέα όγκων

Οι αλλοιώσεις που οδηγούν στον καρκίνο εμπίπτουν σε δύο συμπληρωματικές κατηγορίες: αλλαγές κέρδους λειτουργίας που ενεργοποιούν ογκογονίδια (δρώντας επικρατούντα) και αλλαγές απώλειας λειτουργίας που αδρανοποιούν γονίδια καταστολέας όγκων (απαιτώντας τυπικά την απώλεια και των δύο αλληλομόρφων), με τις δύο να συγκλίνουν στην απορρύθμιση του ελέγχου της ανάπτυξης.

Οδηγοί έναντι επιβατών μεταλλάξεων

Μελέτες γονιδιώματος καρκίνου διακρίνουν έναν σχετικά μικρό αριθμό οδηγών μεταλλάξεων που προσδίδουν ένα επιλεκτικό πλεονέκτημα ανάπτυξης από τις πολλές επιβάτες μεταλλάξεις που συσσωρεύονται χωρίς να οδηγούν στην ογκογένεση, βελτιώνοντας την εικόνα του ποιες αλλοιώσεις προκαλούν καρκίνο.

Mechanisms

Οι αλλοιώσεις που οδηγούν στον καρκίνο δρουν μέσω ενός μικρού αριθμού μηχανισμών. Τα πρωτο-ογκογονίδια μετατρέπονται σε ογκογονίδια μέσω σημειακής μετάλλαξης, ενίσχυσης ή μετατόπισης, παράγοντας σήματα κέρδους λειτουργίας που διατηρούν τον πολλαπλασιασμό· επειδή ένα μόνο ενεργοποιημένο αλληλόμορφο επαρκεί, τα ογκογονίδια δρουν επικρατούντα. Τα γονίδια καταστολέας όγκων περιορίζουν την ανάπτυξη ή προάγουν τον θάνατο, και η αδρανοποίησή τους γενικά απαιτεί την απώλεια και των δύο αλληλομόρφων (το μοντέλο δύο χτυπημάτων), αφαιρώντας βασικά σημεία ελέγχου. Τα γονίδια Caretaker διατηρούν την ακεραιότητα του γονιδιώματος, και η απώλειά τους αυξάνει τον ρυθμό μετάλλαξης, επιταχύνοντας την απόκτηση περαιτέρω οδηγών. Η γονιδιωματική αλληλούχιση δείχνει ότι οι πολλές μεταλλάξεις σε έναν όγκο περιλαμβάνουν ένα περιορισμένο σύνολο οδηγών που συγκλίνουν σε έναν πεπερασμένο αριθμό σηματοδοτικών οδών που ελέγχουν τον πολλαπλασιασμό, την επιβίωση και τη διαφοροποίηση, παράλληλα με επιγενετικές αλλοιώσεις που απορρυθμίζουν παρόμοια την έκφραση των γονιδίων.

Clinical relevance

Η μοριακή χαρακτηροποίηση ογκογονιδίων, καταστολέων όγκων και αλλοιώσεων σηματοδοτικών οδών στηρίζει τη μοριακή διάγνωση, ταξινόμηση και την εννοιολογική βάση για προσεγγίσεις καθοδηγούμενες από βιοδείκτες και στοχευμένες θεραπείες. Ως θέμα αναφοράς, εξηγεί τη γενετική λογική του καρκίνου· περιγράφει μηχανισμούς και δεν αποτελεί βάση για ατομικές εξετάσεις ή αποφάσεις θεραπείας, οι οποίες εξαρτώνται από επικυρωμένες κλινικές ροές εργασίας.

Epidemiology

Ο αριθμός και η ταυτότητα των οδηγών αλλοιώσεων ποικίλλουν σημαντικά μεταξύ των τύπων όγκων, από καρκίνους με λίγους οδηγούς έως εξαιρετικά μεταλλαγμένα γονιδιώματα. Αυτή η μοριακή ποικιλομορφία, που αποκαλύπτεται από μελέτες γονιδιώματος μεγάλης κλίμακας, παραλληλίζεται με την κλινική και ιστολογική ετερογένεια του καρκίνου.

History

Η ανακάλυψη κυτταρικών πρωτο-ογκογονιδίων και, παράλληλα, η αναγνώριση γονιδίων καταστολέων όγκων μέσω της ανάλυσης δύο χτυπημάτων του Knudson καθιέρωσαν τη γενετική θεμελίωση του καρκίνου τις δεκαετίες του 1970 και 1980. Η σύνθεση των γονιδίων του καρκίνου και των οδών τους από τους Vogelstein και Kinzler, και αργότερα οι μελέτες του τοπίου του γονιδιώματος του καρκίνου που κατέστησαν δυνατές από την αλληλούχιση υψηλής απόδοσης, διέκριναν τους οδηγούς από τους επιβάτες και έδειξαν ότι ποικίλες μεταλλάξεις συγκλίνουν σε ένα περιορισμένο σύνολο ρυθμιστικών οδών.

Key figures

• Bert Vogelstein
• Kenneth Kinzler
• Alfred Knudson
• Douglas Hanahan
• Robert Weinberg

Seminal works

• vogelstein-2004
• vogelstein-2013
• vogelstein-1988

Frequently asked questions

Ποια είναι η διαφορά μεταξύ ενός ογκογονιδίου και ενός γονιδίου καταστολέα όγκων;

Ένα ογκογονίδιο είναι ένα ενεργοποιημένο γονίδιο κέρδους λειτουργίας του οποίου το προϊόν προάγει την καρκινική ανάπτυξη· ένα μόνο αλλοιωμένο αλληλόμορφο είναι συνήθως αρκετό (επικρατές). Ένα γονίδιο καταστολέας όγκων κανονικά περιορίζει την ανάπτυξη, και ο καρκίνος προκύπτει όταν χάνεται η λειτουργία του, απαιτώντας τυπικά την αδρανοποίηση και των δύο αλληλομόρφων.

Τι είναι οι οδηγές και οι επιβάτες μεταλλάξεις;

Οι οδηγές μεταλλάξεις προσδίδουν ένα επιλεκτικό πλεονέκτημα ανάπτυξης και συμβάλλουν αιτιολογικά στον καρκίνο, ενώ οι επιβάτες μεταλλάξεις είναι τυχαίες αλλοιώσεις που συσσωρεύονται σε έναν όγκο χωρίς να οδηγούν στην ανάπτυξή του. Η διάκρισή τους είναι κεντρικός στόχος της ανάλυσης του γονιδιώματος του καρκίνου.