Μηχανισμοί Αντιμικροβιακής Αντοχής

Οι μηχανισμοί αντιμικροβιακής αντοχής είναι οι βιοχημικές και γενετικές στρατηγικές με τις οποίες οι μικροοργανισμοί επιβιώνουν από την έκθεση σε φάρμακα που διαφορετικά θα τους ανέστελλαν ή θα τους σκότωναν. Εμπίπτουν σε έναν μικρό αριθμό επαναλαμβανόμενων κατηγοριών — αποτρέποντας το φάρμακο από το να φτάσει στον στόχο του, τροποποιώντας ή προστατεύοντας τον στόχο, αδρανοποιώντας το φάρμακο ενζυμικά και αποκτώντας τα γονίδια που κωδικοποιούν αυτά τα χαρακτηριστικά — οι οποίες μαζί εξηγούν την περισσότερη κλινικά σημαντική αντοχή.

Definition

Οι μηχανισμοί αντιμικροβιακής αντοχής είναι οι κληρονομήσιμες ή προσαρμοστικές κυτταρικές διεργασίες — μειωμένη πρόσληψη φαρμάκου, ενεργός εκροή, τροποποίηση ή προστασία στόχου, ενζυμική αδρανοποίηση φαρμάκου και οδοί παράκαμψης — που επιτρέπουν σε έναν μικροοργανισμό να αναπτυχθεί παρουσία μιας αντιμικροβιακής συγκέντρωσης που καταστέλλει ευαίσθητους οργανισμούς.

Scope

Αυτός ο τομέας προσανατολίζει τον αναγνώστη στο πώς προκύπτει η αντιμικροβιακή αντοχή σε μοριακό επίπεδο. Επισκοπεί τη γενετική βάση της αντοχής, την οριζόντια μεταφορά γονιδίων αντοχής, την τροποποίηση στόχου και την ενεργό εκροή, και επισημαίνει τις λεπτομερείς θεματικές που αναπτύσσουν κάθε πτυχή. Αντιμετωπίζει την αντοχή ως μικροβιολογικό και γενετικό φαινόμενο παρά ως κλινική καθοδήγηση διαχείρισης.

Sub-topics

• Genetic Basis of Antibiotic Resistance
• Enzymatic Inactivation and Beta-Lactamases
• Resistance Genes and Horizontal Gene Transfer
• Target Modification and Efflux Mechanisms

Core questions

• Ποιες είναι οι κύριες βιοχημικές οδοί προς την αντιμικροβιακή αντοχή;
• Πώς κωδικοποιούνται, μεταλλάσσονται και μοιράζονται οι προσδιοριστές αντοχής μεταξύ των οργανισμών;
• Πώς διαφέρουν η τροποποίηση στόχου, η εκροή και η ενζυμική αδρανοποίηση στη μοριακή τους λογική;
• Γιατί οι ίδιες κατηγορίες μηχανισμών επαναλαμβάνονται σε πολλές κατηγορίες φαρμάκων και είδη;

Key concepts

• Εγγενής έναντι επίκτητης αντοχής
• Μειωμένη διαπερατότητα και ενεργός εκροή
• Τροποποίηση στόχου και προστασία στόχου
• Ενζυμική αδρανοποίηση φαρμάκου
• Χρωμοσωμική μετάλλαξη
• Οριζόντια μεταφορά γονιδίων
• Αντομικό σύστημα (Resistome)

Mechanisms

Η αντοχή επιτυγχάνεται μέσω ενός περιορισμένου ρεπερτορίου στρατηγικών που επαναλαμβάνονται σε διάφορες κατηγορίες φαρμάκων. Το κύτταρο μπορεί να εμποδίσει την είσοδο του φαρμάκου μειώνοντας τη διαπερατότητα της μεμβράνης ή αντλώντας το πίσω μέσω μεταφορέων εκροής· μπορεί να τροποποιήσει τον μοριακό στόχο ώστε το φάρμακο να μην προσδένεται πλέον, ή να παράγει μια πρωτεΐνη που προστατεύει τον στόχο· ή μπορεί να καταστρέψει ή να τροποποιήσει χημικά το φάρμακο με εξειδικευμένα ένζυμα. Οι οδοί παράκαμψης και η υπερπαραγωγή του στόχου παρέχουν περαιτέρω οδούς. Αυτά τα φαινότυπα προκύπτουν είτε από μετάλλαξη χρωμοσωμικών γονιδίων είτε από απόκτηση γονιδίων αντοχής που φέρονται σε πλασμίδια, μεταθετά στοιχεία (transposons) και ενσωματωτές (integrons), και ένας μοναδικός ανθεκτικός οργανισμός συχνά συνδυάζει πολλούς μηχανισμούς ταυτόχρονα (Blair et al., 2015; Munita & Arias, 2016).

Clinical relevance

Η κατανόηση των μηχανισμών αντοχής θεμελιώνει τον τρόπο με τον οποίο τα εργαστήρια ερμηνεύουν τις δοκιμές ευαισθησίας και τον τρόπο με τον οποίο η επιτήρηση διακρίνει την εγγενή από την επίκτητη αντοχή· αποτελεί γνώση αναφοράς για την αξιολόγηση του γιατί συγκεκριμένοι συνδυασμοί φαρμάκου-οργανισμού επιτυγχάνουν ή αποτυγχάνουν. Περιγράφει τη βιολογία πίσω από την αντοχή και δεν αποτελεί πηγή συστάσεων δοσολογίας ή εξατομικευμένης θεραπείας.

Epidemiology

Οι προσδιοριστές αντοχής είναι αρχαίοι και ευρέως διαδεδομένοι: γονίδια ικανά να αδρανοποιούν ή να αποφεύγουν τα αντιβιοτικά προηγούνται της κλινικής εποχής των αντιβιοτικών και κυκλοφορούν σε περιβαλλοντικές και συμβιωτικές μικροβιακές κοινότητες, ένα απόθεμα που συχνά αποκαλείται αντομικό σύστημα (resistome). Η επιλεκτική πίεση από τη χρήση αντιμικροβιακών εμπλουτίζει τις ανθεκτικές γενεαλογίες και κινητοποιεί τα γονίδια αντοχής σε παθογόνους μικροοργανισμούς, έτσι ώστε οι ίδιοι μηχανισμοί να εμφανίζονται επανειλημμένα σε όλη τη γεωγραφία και τα είδη (Davies & Davies, 2010).

Evidence & guidelines

Οι κατηγορίες μηχανισμών που συνοψίζονται εδώ ενοποιούνται σε ευρέως αναφερόμενες αφηγηματικές ανασκοπήσεις της μοριακής αντοχής (Blair et al., 2015; Munita & Arias, 2016; Alekshun & Levy, 2007). Αυτή η καταχώρηση είναι εκπαιδευτική και δεν εκδίδει κλινικές ή εργαστηριακές οδηγίες.

History

Η αντοχή αναγνωρίστηκε σύντομα μετά την είσοδο των αντιβιοτικών στην κλινική χρήση, και τις επόμενες δεκαετίες κάθε νέα κατηγορία φαρμάκων αντιμετωπίστηκε από χαρακτηριστικούς φαινότυπους αντοχής. Η εργασία από τα τέλη του εικοστού και τις αρχές του εικοστού πρώτου αιώνα ανίχνευσε αυτούς τους φαινότυπους σε καθορισμένους βιοχημικούς μηχανισμούς και σε κινητά γενετικά στοιχεία, και έδειξε ότι τα γονίδια αντοχής προηγούνται κατά πολύ της ανθρώπινης χρήσης αντιβιοτικών, αναδιαμορφώνοντας την αντοχή ως ένα εγγενές χαρακτηριστικό της μικροβιακής εξέλιξης παρά ως ένα καθαρά σύγχρονο τεχνούργημα (Davies & Davies, 2010).

Key figures

• Julian Davies
• Stuart B. Levy
• Laura J. V. Piddock
• Cesar A. Arias

Seminal works

• davies-davies-2010
• blair-2015
• munita-arias-2016

Frequently asked questions

Ποιες είναι οι κύριες κατηγορίες μηχανισμών αντιμικροβιακής αντοχής;

Συσσωρεύονται σε μειωμένη είσοδο φαρμάκου και ενεργό εκροή, τροποποίηση ή προστασία του στόχου του φαρμάκου, και ενζυμική αδρανοποίηση του φαρμάκου, υποστηριζόμενες από τις γενετικές διεργασίες που δημιουργούν και διαδίδουν αυτά τα χαρακτηριστικά.

Είναι η αντιμικροβιακή αντοχή ένα πρόσφατο φαινόμενο;

Όχι. Γονίδια ικανά να προσδίδουν αντοχή προηγούνται της κλινικής εποχής των αντιβιοτικών και κυκλοφορούν φυσικά σε μικροβιακές κοινότητες· η χρήση αντιβιοτικών επιλέγει και κινητοποιεί αυτά τα γονίδια αντί να τα δημιουργεί από το μηδέν.