Μηχανισμοί Αντιβιοτικής Αντοχής

Η αντιβιοτική αντοχή είναι η κληρονομήσιμη ικανότητα των βακτηρίων να αναπτύσσονται παρουσία μιας συγκέντρωσης φαρμάκου που κανονικά θα τα ανέστελλε. Παρά τη ποικιλομορφία των αντιβακτηριακών φαρμάκων, τα βακτήρια τα υπερνικούν μέσω ενός μικρού ρεπερτορίου βιοχημικών στρατηγικών — αδρανοποιώντας το φάρμακο, τροποποιώντας ή προστατεύοντας τον στόχο του, εμποδίζοντας την είσοδο του φαρμάκου, ή αντλώντας το προς τα έξω — οι οποίες μπορούν να κωδικοποιούνται στο χρωμόσωμα ή να αποκτώνται από άλλα βακτήρια.

Definition

Η αντιβιοτική αντοχή είναι η ικανότητα ενός βακτηριακού πληθυσμού να επιβιώνει και να πολλαπλασιάζεται σε συγκεντρώσεις φαρμάκου που αναστέλλουν ευαίσθητα στελέχη, επιτυγχάνεται μέσω ενζυμικής αδρανοποίησης του φαρμάκου, τροποποίησης ή προστασίας του στόχου, μειωμένης διαπερατότητας, ή ενεργού εκροής, κωδικοποιημένης μέσω μετάλλαξης ή μέσω επίκτητων γονιδίων.

Scope

Η καταχώριση οργανώνει την αντοχή στους βασικούς βιοχημικούς μηχανισμούς και στη γενετική της βάση, διακρίνοντας την εγγενή από την επίκτητη αντοχή και εξηγώντας πώς η οριζόντια μεταφορά γονιδίων διαδίδει τους καθοριστικούς παράγοντες αντοχής. Αποτελεί ένα θέμα αναφοράς και εκπαιδευτικό για το πώς λειτουργεί η αντοχή· δεν εξετάζει τη διαχείριση ανθεκτικών λοιμώξεων.

Core questions

• Ποιοι είναι οι τέσσερις κύριοι βιοχημικοί μηχανισμοί αντοχής;
• Πώς διαφέρει η εγγενής αντοχή από την επίκτητη αντοχή;
• Πώς διαδίδουν τα κινητά γενετικά στοιχεία γονίδια αντοχής μεταξύ των βακτηρίων;
• Γιατί συσσωρεύεται η πολυαντοχή σε ορισμένους βακτηριακούς πληθυσμούς;

Key concepts

• Ενζυμική αδρανοποίηση φαρμάκου (π.χ. β-λακταμάσες, αμινογλυκοσιδο-τροποποιητικά ένζυμα)
• Τροποποίηση στόχου και προστασία στόχου
• Μειωμένη διαπερατότητα (απώλεια πορινών)
• Ενεργές αντλίες εκροής
• Εγγενής έναντι επίκτητης αντοχής
• Οριζόντια μεταφορά γονιδίων (πλασμίδια, μεταθετά στοιχεία, ιντεγκρόνια)
• Πίεση επιλογής και πολυαντοχή

Mechanisms

Η αντοχή λειτουργεί μέσω τεσσάρων επαναλαμβανόμενων στρατηγικών. Πρώτον, ενζυμική αδρανοποίηση, κατά την οποία τα βακτήρια παράγουν ένζυμα που τροποποιούν χημικά ή καταστρέφουν το φάρμακο — οι β-λακταμάσες που υδρολύουν τον β-λακταμικό δακτύλιο αποτελούν το αρχέτυπο (Bush & Bradford, 2016). Δεύτερον, τροποποίηση ή προστασία στόχου, όπου μετάλλαξη, ενζυμική τροποποίηση του στόχου (όπως μεθυλίωση του ριβοσωμικού RNA), ή μια προστατευτική πρωτεΐνη μειώνει τη δέσμευση του φαρμάκου. Τρίτον, μειωμένη πρόσληψη, συχνά μέσω απώλειας ή τροποποίησης πορινών της εξωτερικής μεμβράνης. Τέταρτον, ενεργός εκροή, κατά την οποία αντλίες της μεμβράνης αποβάλλουν το φάρμακο, συχνά με ευρύ φάσμα υποστρωμάτων που παράγει πολυαντοχή (Blair et al., 2015; Alekshun & Levy, 2007). Γενετικά, η αντοχή είναι είτε εγγενής (μια εγγενής ιδιότητα ενός είδους) είτε επίκτητη μέσω χρωμοσωμικής μετάλλαξης ή μέσω οριζόντιας μεταφοράς γονιδίων· τα πλασμίδια, τα μεταθετά στοιχεία και τα ιντεγκρόνια φέρουν και ανακατεύουν γονίδια αντοχής μεταξύ στελεχών και ειδών, επιταχύνοντας τη διάδοση (Partridge et al., 2018).

Clinical relevance

Οι βιοχημικοί και γενετικοί μηχανισμοί αντοχής εξηγούν γιατί συγκεκριμένοι οργανισμοί εμφανίζουν αντοχή σε συγκεκριμένα φάρμακα και πώς η αντοχή εξαπλώνεται στους πληθυσμούς, γεγονός που αποτελεί τη βάση της επιτήρησης, του ελέγχου λοιμώξεων και της ορθολογικής χρήσης αντιμικροβιακών. Αυτή η καταχώριση περιγράφει αυτούς τους μηχανισμούς για προσανατολισμό και μελέτη και δεν παρέχει καθοδήγηση για τη θεραπεία ανθεκτικών λοιμώξεων.

Epidemiology

Η βακτηριακή αντιμικροβιακή αντοχή αποτελεί κύρια παγκόσμια αιτία θανάτου, συνδεόμενη με εκτιμώμενους 4,95 εκατομμύρια θανάτους το 2019 και άμεσα αποδοτέα σε περίπου 1,27 εκατομμύρια (Murray et al., 2022). Η κινητικότητα των γονιδίων αντοχής σε πλασμίδια, μεταθετά στοιχεία και ιντεγκρόνια επιτρέπει στους καθοριστικούς παράγοντες να διαπερνούν είδη και να συναρμολογούνται σε πολυανθεκτικές εξελικτικές γραμμές (Partridge et al., 2018).

History

Η αντοχή αναγνωρίστηκε σύντομα μετά την έναρξη χρήσης των πρώτων αντιβακτηριακών, και η β-λακταμάση δραστηριότητα περιγράφηκε ακόμη και πριν από την ευρεία κλινική χρήση της πενικιλίνης. Τις επόμενες δεκαετίες, η ανακάλυψη της πλασμιδιακής αντοχής και των ιντεγκρονίων και μεταθετών στοιχείων αναδιαμόρφωσε την αντοχή ως μεταβιβάσιμο, οικολογικά κινητό χαρακτηριστικό, αντί για σταθερή ιδιότητα μεμονωμένων στελεχών (Alekshun & Levy, 2007; Partridge et al., 2018).

Key figures

• Stuart B. Levy
• Laura J. V. Piddock
• Julian Davies

Seminal works

• blair-2015
• alekshun-levy-2007
• partridge-2018

Frequently asked questions

Ποιοι είναι οι κύριοι μηχανισμοί με τους οποίους τα βακτήρια αντιστέκονται στα αντιβιοτικά;

Τέσσερις επαναλαμβανόμενες στρατηγικές: αδρανοποίηση του φαρμάκου με ένζυμα, τροποποίηση ή προστασία του στόχου του φαρμάκου, μείωση της εισόδου του φαρμάκου στο κύτταρο, και άντληση του φαρμάκου προς τα έξω μέσω εκροής.

Πώς εξαπλώνεται η αντιβιοτική αντοχή μεταξύ των βακτηρίων;

Σε μεγάλο βαθμό μέσω οριζόντιας μεταφοράς γονιδίων, κατά την οποία γονίδια αντοχής που φέρονται σε κινητά στοιχεία όπως πλασμίδια, μεταθετά στοιχεία και ιντεγκρόνια μετακινούνται μεταξύ βακτηρίων, μερικές φορές μεταξύ διαφορετικών ειδών.