Κατηγορίες Αντιπαρασιτικών Φαρμάκων και Μηχανισμοί

Τα αντιπαρασιτικά φάρμακα ομαδοποιούνται συμβατικά κατά τον τύπο του παρασίτου που στοχεύουν σε αντιπρωτοζωικά, ανθελμινθικά και εκτοπαρασιτοκτόνα, με τα ανθελονοσιακά συχνά να αντιμετωπίζονται ως κύρια υποομάδα των αντιπρωτοζωικών. Εντός κάθε ομάδας, τα φάρμακα οργανώνονται περαιτέρω σε χημικές κατηγορίες των οποίων τα μέλη τείνουν να μοιράζονται έναν μηχανισμό δράσης, έτσι η ταξινόμηση λειτουργεί διπλά ως χάρτης του τρόπου λειτουργίας των φαρμάκων.

Definition

Οι κατηγορίες αντιπαρασιτικών φαρμάκων είναι ομαδοποιήσεις παραγόντων που ορίζονται από την ομάδα παρασίτων που θεραπεύουν και από κοινή χημεία και μηχανισμό δράσης, όπως οι 4-αμινοκινολίνες, οι αρτεμισινίνες, οι νιτροϊμιδαζόλες, οι βενζιμιδαζόλες, οι μακροκυκλικές λακτόνες και οι τετραϋδροπυριμιδίνες.

Scope

Αυτό το θέμα επισκοπεί τις κύριες κατηγορίες αντιπαρασιτικών φαρμάκων και τους στόχους που εκμεταλλεύονται, οργανωμένο έτσι ώστε η ταξινόμηση και ο μηχανισμός να εξετάζονται μαζί. Καλύπτει ανθελονοσιακά, ευρύτερα αντιπρωτοζωικά, ανθελμινθικά και εκτοπαρασιτοκτόνα στο επίπεδο της κατηγορίας και του μηχανισμού. Πρόκειται για μια επισκόπηση αναφοράς και δεν αποτελεί οδηγία συνταγογράφησης.

Core questions

• Πώς ομαδοποιούνται τα αντιπαρασιτικά φάρμακα κατά οργανισμό-στόχο και κατά χημική κατηγορία;
• Ποιος μηχανισμός δράσης χαρακτηρίζει κάθε κύρια κατηγορία;
• Γιατί τα φάρμακα της ίδιας χημικής κατηγορίας τείνουν να μοιράζονται μηχανισμούς και μοτίβα αντοχής;
• Πώς σχετίζονται τα ανθελονοσιακά με τις ευρύτερες αντιπρωτοζωικές κατηγορίες;

Key concepts

• Αντιπρωτοζωικοί παράγοντες
• Ανθελονοσιακά (4-αμινοκινολίνες, αρτεμισινίνες, αντιφυλλικά)
• Ανθελμινθικά (βενζιμιδαζόλες, μακροκυκλικές λακτόνες, τετραϋδροπυριμιδίνες)
• Εκτοπαρασιτοκτόνα
• Νιτροϊμιδαζόλες και νιτροετεροκυκλικές προφαρμακευτικές ουσίες
• Κοινός μηχανισμός κατηγορίας και διασταυρούμενη αντοχή

Mechanisms

Οι κατηγορίες φαρμάκων αντιστοιχούν σε μηχανισμούς. Μεταξύ των ανθελονοσιακών, οι 4-αμινοκινολίνες (π.χ. χλωροκίνη) παρεμβαίνουν στην αποτοξίνωση της αίμης που απελευθερώνεται κατά την πέψη της αιμοσφαιρίνης από το παράσιτο· οι αρτεμισινίνες ενεργοποιούνται από τον σιδήρο της αίμης για να παράγουν δραστικά ενδιάμεσα που βλάπτουν πρωτεΐνες και μεμβράνες του παρασίτου· και τα αντιφυλλικά εμποδίζουν τη σύνθεση φυλλικού οξέος. Μεταξύ των αντιπρωτοζωικών, οι νιτροϊμιδαζόλες και άλλες νιτροετεροκυκλικές προφαρμακευτικές ουσίες ανάγονται εντός του παρασίτου σε δραστικά είδη που βλάπτουν το DNA. Μεταξύ των ανθελμινθικών, οι βενζιμιδαζόλες συνδέονται με την β-κυτταρίνη του παρασίτου για να εμποδίσουν τη λειτουργία των μικροσωληνιδίων, οι μακροκυκλικές λακτόνες ανοίγουν διαύλους χλωριούχου γλουταμινικού οξέος για να παραλύσουν το σκουλήκι, και οι τετραϋδροπυριμιδίνες δρουν ως χολινεργικοί αγωνιστές προκαλώντας σπαστική παράλυση. Επειδή ο μηχανισμός ακολουθεί τη χημεία, τα μέλη μιας κατηγορίας συνήθως μοιράζονται τόσο τον στόχο τους όσο και τις μεταλλάξεις αντοχής που τα νικούν.

Clinical relevance

Η γνώση της κατηγορίας ενός αντιπαρασιτικού φαρμάκου προβλέπει τον πιθανό μηχανισμό, το φάσμα και τις ευπάθειες στην αντοχή του, γι' αυτό η ταξινόμηση αποτελεί τη βάση των οδηγιών θεραπείας και της παρακολούθησης της αντοχής. Αυτή η καταχώρηση οργανώνει τις κατηγορίες φαρμάκων για εκπαιδευτική αναφορά και δεν αποτελεί βάση για την επιλογή ή τη δοσολογία οποιουδήποτε φαρμάκου για μεμονωμένο ασθενή.

Epidemiology

Οι κατηγορίες που περιγράφονται εδώ χρησιμοποιούνται κατά των κύριων παρασιτικών ασθενειών του κόσμου: ανθελονοσιακά σε ενδημικές ζώνες ελονοσίας, αντιπρωτοζωικά κατά της λεϊσμανίασης και της τρυπανοσωμίασης, και ανθελμινθικά σε μαζική χορήγηση φαρμάκων για ελμίνθες που μεταδίδονται μέσω του εδάφους και σχιστοσωμίαση. Η στενότητα των διαθέσιμων κατηγοριών σημαίνει ότι η αντοχή εντός μιας κατηγορίας μπορεί να απειλήσει ευρέως τα προγράμματα ελέγχου.

History

Η πρώτη κατηγορία ήταν τα αλκαλοειδή της κιγχόνης (κινίνη), ακολουθούμενες από συνθετικές 4-αμινοκινολίνες όπως η χλωροκίνη στα μέσα του εικοστού αιώνα. Οι βενζιμιδαζόλες και οι μακροκυκλικές λακτόνες αβερμεκτίνης μεταμόρφωσαν τη θεραπεία των ανθελμινθικών από τη δεκαετία του 1960 έως τη δεκαετία του 1980, και οι συνδυαστικές θεραπείες αρτεμισινίνης έγιναν το πρότυπο για την ελονοσία καθώς η αντοχή στη χλωροκίνη εξαπλώθηκε. Η ανακάλυψη φαρμάκων έκτοτε έχει κινηθεί μεταξύ στοχευμένων σε μοριακό στόχο και φαινοτυπικών (ολόκληρου του οργανισμού) προσεγγίσεων screening.

Debates

Στόχευση σε μοριακό στόχο έναντι φαινοτυπικού screening για νέες κατηγορίες

Το αν οι νέες αντιπαρασιτικές κατηγορίες είναι καλύτερο να βρεθούν σχεδιάζοντας εναντίον ενός καθορισμένου μοριακού στόχου ή με screening ολόκληρων παρασίτων για οποιαδήποτε δραστηριότητα θανάτωσης παραμένει αντικείμενο διαμάχης, επειδή τα ευκαρυωτικά παράσιτα έχουν λίγους επικυρωμένους, θεραπεύσιμους, αποκλειστικά παρασιτικούς στόχους.

Key figures

• Tu Youyou
• Satoshi Omura
• William C. Campbell
• Nicholas J. White

Seminal works

• geary-2010
• white-2014

Frequently asked questions

Ποιες είναι οι ευρείες ομάδες αντιπαρασιτικών φαρμάκων;

Συνήθως χωρίζονται κατά οργανισμό-στόχο σε αντιπρωτοζωικούς παράγοντες (συμπεριλαμβανομένων των ανθελονοσιακών), ανθελμινθικά (κατά σκουληκιών) και εκτοπαρασιτοκτόνα (κατά εξωτερικών παρασίτων όπως ακάρεα και ψείρες).

Γιατί έχει σημασία η γνώση της κατηγορίας ενός φαρμάκου;

Τα φάρμακα της ίδιας χημικής κατηγορίας συνήθως μοιράζονται έναν μηχανισμό δράσης και επομένως ένα παρόμοιο φάσμα και παρόμοια μοτίβα αντοχής, έτσι η κατηγορία προβλέπει πολλά για τη συμπεριφορά ενός φαρμάκου.