Εναλλακτικά αίτια και διαφορική διάγνωση

Προτού ένα ανεπιθύμητο συμβάν αποδοθεί σε φάρμακο, πρέπει να εξεταστούν και, όπου αυτό είναι εφικτό, να αποκλειστούν ανταγωνιστικές εξηγήσεις — η υποκείμενη νόσος, οι συννοσηρότητες, άλλα φάρμακα και η τύχη. Η αξιοπιστία κάθε αιτιολογικής κρίσης εξαρτάται σε μεγάλο βαθμό από το πόσο πειστικά έχουν αποκλειστεί αυτά τα εναλλακτικά αίτια.

Definition

Ο αποκλεισμός εναλλακτικών αιτίων αποτελεί κριτήριο σύμφωνα με το οποίο ένα ανεπιθύμητο συμβάν αποδίδεται με μεγαλύτερη βεβαιότητα σε φάρμακο όταν η νόσος του ασθενούς, τα συγχορηγούμενα φάρμακα, οι συννοσηρότητες και η τύχη έχουν εκτιμηθεί και κριθεί απίθανο να ευθύνονται για το συμβάν, ενώ η βεβαιότητα μειώνεται όταν τέτοιες εξηγήσεις παραμένουν αξιόπιστες.

Scope

Η παρούσα καταχώρηση περιγράφει τον ρόλο της διαφορικής διάγνωσης στην αξιολόγηση αιτιότητας: τις κατηγορίες εναλλακτικών εξηγήσεων που πρέπει να σταθμιστούν, τον τρόπο με τον οποίο η παρουσία τους μειώνει την πιθανότητα που αποδίδεται στο φάρμακο, καθώς και τους λόγους για τους οποίους η ελλιπής πληροφόρηση περιορίζει συχνά το αποτέλεσμα της εκτίμησης. Πρόκειται για μεθοδολογική αναφορά και όχι για οδηγία διάγνωσης μεμονωμένου ασθενούς.

Core questions

• Ποιες κατηγορίες εναλλακτικών εξηγήσεων πρέπει να εξετάζονται για υπό εξέταση ανεπιθύμητη ενέργεια φαρμάκου;
• Πώς μεταβάλλει η παρουσία αξιόπιστης εναλλακτικής αιτίας την πιθανότητα που αποδίδεται στο φάρμακο;
• Πώς διαχωρίζεται η συμβολή συγχορηγούμενων φαρμάκων από αυτή του υπό εξέταση φαρμάκου;
• Γιατί η έλλειψη πληροφοριών για εναλλακτικές εξηγήσεις οδηγεί τόσο συχνά σε αναποφάσιστο συμπέρασμα;

Key concepts

• Διαφορική διάγνωση ανεπιθύμητων συμβάντων
• Υποκείμενη νόσος ως ανταγωνιστικό αίτιο
• Συννοσηρότητες και φυσική πορεία της ασθένειας
• Συγχορηγούμενα φάρμακα και φαρμακευτικές αλληλεπιδράσεις
• Σύγχυση λόγω ένδειξης
• Τύχη και συμπτωματισμός
• Επίδραση ελλιπών πληροφοριών στο αποτέλεσμα της εκτίμησης

Mechanisms

Η αξιολόγηση αιτιότητας σταθμίζει το υπό εξέταση φάρμακο έναντι κάθε αξιόπιστης μη φαρμακευτικής εξήγησης για το συμβάν. Η υποκείμενη νόσος του ασθενούς ή η φυσική της εξέλιξη ενδέχεται να παράγει την ίδια κλινική εικόνα· συννοσηρότητες και μεσολαβούσες παθήσεις μπορούν να παρεμβληθούν· άλλα συγχορηγούμενα φάρμακα ενδέχεται να αποτελούν τον πραγματικό αιτιολογικό παράγοντα ή να αλληλεπιδρούν με το υπό εξέταση φάρμακο· ορισμένες εμφανείς συσχετίσεις, τέλος, είναι απλώς συμπτωματικές. Η σύγχυση λόγω ένδειξης (confounding by indication) αποτελεί ιδιαίτερη παγίδα, καθώς η κατάσταση που οδήγησε στη συνταγογράφηση μπορεί η ίδια να προκαλεί το συμβάν. Όταν παραμένει μια αξιόπιστη εναλλακτική εξήγηση, η πιθανότητα που αποδίδεται στο φάρμακο μειώνεται· όταν οι εναλλακτικές εξηγήσεις αναζητούνται και αποκλείονται, αυξάνεται. Επειδή οι αναφορές συχνά στερούνται των δεδομένων που απαιτούνται για την αξιολόγηση ανταγωνιστικών αιτίων, οι εκτιμήσεις καταλήγουν συχνά σε ενδιάμεσες ή αταξινόμητες κατηγορίες (Naranjo 1981· Karch & Lasagna 1977).

Clinical relevance

Η κρίση σχετικά με το αν τα εναλλακτικά αίτια έχουν αποκλειστεί επαρκώς είναι απαραίτητη για την ερμηνεία αναφορών περιστατικών και σημάτων ασφάλειας, καθώς μια αδύναμα εξεταζόμενη ανταγωνιστική εξήγηση μπορεί να διογκώσει ή να υποεκτιμήσει ένα φαινόμενο αποδιδόμενο σε φάρμακο. Η καταχώρηση περιγράφει τον τρόπο στάθμισης των εναλλακτικών εξηγήσεων στο πλαίσιο της αξιολόγησης αποδεικτικών στοιχείων και δεν αποτελεί βάση για μεμονωμένες διαγνωστικές ή θεραπευτικές αποφάσεις.

Evidence & guidelines

Τα δομημένα εργαλεία ενσωματώνουν ρητώς τα εναλλακτικά αίτια: ο αλγόριθμος Naranjo ερωτά αν άλλοι παράγοντες θα μπορούσαν να έχουν προκαλέσει την αντίδραση (Naranjo 1981), ενώ οι επιχειρησιακοί ορισμοί ανεπιθύμητων ενεργειών φαρμάκων απαιτούν το συμβάν να μην εξηγείται πλήρως από τη νόσο ή άλλη θεραπεία (Karch & Lasagna 1977· Edwards & Aronson 2000). Συστηματική αξιολόγηση έχει επισημάνει ότι η ασυνεπής αντιμετώπιση των εναλλακτικών αιτίων αποτελεί έναν από τους λόγους για τους οποίους διαφορετικές μέθοδοι οδηγούν σε διαφορετικά συμπεράσματα για την ίδια περίπτωση (Hutchinson & Lane 1989).

History

Η αναγνώριση του γεγονότος ότι η νόσος και η ταυτόχρονη θεραπεία μπορούν να μιμούνται φαρμακευτικές επιδράσεις είναι εγγενής στην κλινική διάγνωση· η επισημοποίηση της αξιολόγησης ανεπιθύμητων ενεργειών φαρμάκων κατά τη δεκαετία του 1970 κατέστησε τον αποκλεισμό εναλλακτικών αιτίων ρητό κριτήριο. Ο Karch και η Lasagna το ενσωμάτωσαν στον επιχειρησιακό ορισμό τους, ενώ ο αλγόριθμος Naranjo του 1981 το αξιολόγησε άμεσα, καθιερώνοντας τη διαφορική διάγνωση ως μόνιμο συστατικό της αξιολόγησης αιτιότητας.

Debates

Πόσο επιθετικά θα πρέπει να αναζητούνται εναλλακτικά αίτια πριν αποδοθεί ένα συμβάν σε φάρμακο;

Η απαίτηση εξαντλητικού αποκλεισμού κάθε ανταγωνιστικής αιτίας κινδυνεύει να καταστήσει τις περισσότερες αυθόρμητες αναφορές αταξινόμητες, ενώ η αποδοχή ανεπαρκούς αποκλεισμού τείνει να διογκώνει τις εμφανείς φαρμακευτικές επιδράσεις· η ασυνεπής αντιμετώπιση των εναλλακτικών αιτίων μεταξύ διαφόρων μεθόδων αναγνωρίζεται ως αιτία διαφωνιών και περιορισμένης αναπαραγωγιμότητας.

Key figures

• Cesar A. Naranjo
• Fred E. Karch
• Louis Lasagna
• I. Ralph Edwards
• Jeffrey K. Aronson

Seminal works

• naranjo-1981
• karch-lasagna-1977

Frequently asked questions

Γιατί πρέπει να λαμβάνονται υπόψη εναλλακτικά αίτια κατά την αξιολόγηση αιτιότητας;

Επειδή η υποκείμενη νόσος, οι συννοσηρότητες, άλλα φάρμακα και η τύχη μπορούν να προκαλέσουν το ίδιο συμβάν με ένα φάρμακο, η αξιοπιστία μιας αιτιολογικής κρίσης εξαρτάται από το πόσο καλά έχουν σταθμιστεί και αποκλειστεί αυτές οι ανταγωνιστικές εξηγήσεις.

Τι είναι η σύγχυση λόγω ένδειξης στο παρόν πλαίσιο;

Πρόκειται για την κατάσταση κατά την οποία η πάθηση που οδήγησε στη συνταγογράφηση του φαρμάκου αποτελεί η ίδια την αιτία του ανεπιθύμητου συμβάντος, με αποτέλεσμα το φάρμακο να εμφανίζεται υπεύθυνο ενώ η πραγματική εξήγηση βρίσκεται στην υποκείμενη νόσο.