Anthelminthische Mechanismen und Selektivität

Anthelmintika sind Medikamente, die parasitäre Würmer (Helminthen) abtöten oder austreiben. Die meisten wirken auf das neuromuskuläre System des Wurms oder auf Strukturproteine, indem sie molekulare Merkmale der Physiologie von Nematoden, Trematoden oder Zestoden ausnutzen, die sich von denen des Wirts unterscheiden. Ihre Selektivität hängt von diesen Unterschieden und der Tatsache ab, dass viele der Medikamente schlecht resorbiert werden, sodass sie hauptsächlich im Darm wirken, wo Darmwürmer leben.

Definition

Anthelmintika sind Wirkstoffe, die gegen Helminthen wirken, indem sie die wurmspezifische neuromuskuläre Signalübertragung, Strukturproteine oder den Stoffwechsel stören, wodurch der Parasit gelähmt, ausgehungert oder abgetötet wird, während der Wirt durch molekulare Selektivität oder begrenzte Wirtsexposition geschont wird.

Scope

Dieses Thema behandelt die Mechanismen der wichtigsten Anthelminthika-Klassen, die Grundlage ihrer selektiven Toxizität gegenüber Würmern und die molekularen Veränderungen, die zur Anthelminthika-Resistenz führen. Es behandelt Anthelmintika als pharmakologisches und parasitologisches Referenzthema und bietet keine Dosierungs- oder Behandlungsempfehlungen.

Core questions

• Auf welche molekularen Ziele wirken die wichtigsten Anthelminthika-Klassen?
• Wie wird eine selektive Toxizität gegenüber Würmern erreicht?
• Welche molekularen Veränderungen verleihen Anthelminthika-Resistenz?
• Warum trägt eine begrenzte Arzneimittelresorption zur Sicherheit gegenüber Darmwürmern bei?

Key concepts

• Benzimidazole und Beta-Tubulin-Bindung des Parasiten
• Makrozyklische Laktone und Glutamat-gesteuerte Chloridkanäle
• Cholinerge Agonisten (Tetrahydropyrimidine, Imidazothiazole)
• Praziquantel und Kalziumkanalstörung bei Saugwürmern und Bandwürmern
• Selektive Toxizität durch Zieldivergenz und begrenzte Absorption
• Mechanismen der Anthelminthika-Resistenz

Mechanisms

Die wichtigsten Anthelminthika-Klassen wirken auf unterschiedliche Ziele. Benzimidazole binden an Beta-Tubulin und hemmen die Mikrotubuli-Polymerisation, wodurch die Nährstoffaufnahme und Zellteilung im Wurm gestört werden; die Selektivität ergibt sich, weil das Beta-Tubulin des Parasiten das Medikament weitaus stärker bindet als Säugetier-Tubulin. Makrozyklische Laktone (die Avermectine und Milbemycine) öffnen Glutamat-gesteuerte Chloridkanäle, die in Nematoden- und Arthropoden-Nerven und -Muskeln vorhanden sind, aber bei Säugetieren fehlen, was eine schlaffe Lähmung verursacht; ihr Ausschluss aus dem zentralen Nervensystem von Säugetieren durch die Blut-Hirn-Schranke trägt zur Selektivität bei. Cholinerge Agonisten wie die Tetrahydropyrimidine und Imidazothiazole stimulieren nikotinische Acetylcholinrezeptoren an der neuromuskulären Endplatte, was eine spastische Lähmung verursacht. Praziquantel stört die Kalziumhomöostase im Tegument von Saugwürmern und Bandwürmern, was zu Kontraktion und Tegumentschäden führt. Resistenzen entstehen durch Zielmutationen (zum Beispiel in Beta-Tubulin oder Kanaluntereinheiten), veränderten Arzneimittelausstrom oder Veränderungen in der Rezeptorexpression.

Clinical relevance

Anthelmintika sind das Rückgrat von Programmen gegen bodenübertragene Helminthosen, Schistosomiasis und Filariosen, und das Verständnis ihrer Mechanismen ist die Grundlage für die Bewertung der Wirksamkeit und die Überwachung von Resistenzen. Dieser Eintrag erklärt, wie Anthelmintika im Allgemeinen wirken, und ist kein Leitfaden für die Auswahl, Kombination oder Dosierung dieser Medikamente für einen Patienten.

Epidemiology

Bodenübertragene Helminthen und Schistosomen infizieren Hunderte Millionen Menschen, hauptsächlich in einkommensschwachen tropischen Gebieten, und werden weitgehend durch die periodische Massenverabreichung einer kleinen Anzahl von Anthelmintika kontrolliert. Das begrenzte Medikamentenarsenal macht jedes Auftreten von humaner Anthelminthika-Resistenz, die bei veterinärmedizinischen Helminthen bereits weit verbreitet ist, zu einem erheblichen Problem für die Kontrolle.

History

Moderne Anthelmintika entstanden durch Entdeckungen des 20. Jahrhunderts: das Benzimidazol Thiabendazol in den 1960er Jahren, Levamisol und Pyrantel als cholinerge Wirkstoffe, die Avermectine aus einem Boden-Actinomyceten in den späten 1970er Jahren und Praziquantel für Saugwürmer und Bandwürmer. Die Entdeckung von Avermectin und seinem Derivat Ivermectin wurde später mit einem Anteil am Nobelpreis für Physiologie oder Medizin 2015 gewürdigt. Veterinärmedizinische Erfahrungen zeigten, dass Resistenzen nach anhaltendem Gebrauch auftreten, was Bedenken für humane Programme aufkommen ließ.

Debates

Wie real ist die Bedrohung durch Anthelminthika-Resistenz bei humanen Helminthen?

Resistenzen sind bei Nutztierparasiten gut dokumentiert, aber ihr Ausmaß bei humanen bodenübertragenen Helminthen ist schwerer zu messen; Experten diskutieren, wie genau die Massenmedikamentenverabreichung überwacht werden sollte und ob eine verminderte Wirksamkeit bereits auf Resistenzen hindeutet.

Key figures

• Satoshi Omura
• William C. Campbell
• Roger K. Prichard
• Adrian J. Wolstenholme

Seminal works

• geary-2010
• wolstenholme-2004

Frequently asked questions

Warum sind Benzimidazole für den Wirt relativ sicher?

Sie binden das Beta-Tubulin des Wurms mit viel höherer Affinität als Säugetier-Tubulin, und einige werden schlecht aus dem Darm resorbiert, sodass sie sich dort konzentrieren, wo Darmwürmer leben, während sie die Wirtszellen schonen.

Wie lähmen Ivermectin und verwandte Medikamente Würmer?

Sie öffnen Glutamat-gesteuerte Chloridkanäle, die in Nematoden- und Arthropoden-Nerven und -Muskeln, aber nicht bei Säugetieren vorkommen, wodurch sich die Muskeln des Wurms in eine Lähmung entspannen, von der er sich nicht erholen kann.