Terapeutisk lægemiddelmonitorering med genotypning

Terapeutisk lægemiddelmonitorering med genotypning kombinerer to komplementære informationskilder: målte lægemiddelkoncentrationer, som afspejler, hvad der rent faktisk sker hos en given patient, og genotyp, som forudsiger, hvordan denne patient sandsynligvis vil håndtere lægemidlet. Tilsammen sigter de mod at fortolke eksponering mere nøjagtigt end hver måling alene.

Definition

Terapeutisk lægemiddelmonitorering med genotypning er den integrerede anvendelse af målte lægemiddelkoncentrationer og en patients farmakogenetiske oplysninger til at karakterisere og fortolke lægemiddeleksponering, idet genotyp bruges til at forudsige lægemiddelhåndteringsfænotype og målte koncentrationer til at bekræfte eller forfine den forventning.

Scope

Artiklen dækker, hvordan genotyp og målte koncentrationer bruges sammen, hvad hver især bidrager med, og hvordan genotyp kan hjælpe med at forudse eller forklare monitoreret eksponering. Det er et metodologisk emne om at kombinere datastrømme og giver ikke lægemiddelspecifikke koncentrationsmål eller individuelle doseringsinstruktioner.

Core questions

• Hvad tilføjer genotyp til koncentrationsbaseret monitorering?
• Hvornår tilsidesætter en målt koncentration en genotypbaseret forventning?
• Hvordan kan genotyp hjælpe med at fortolke en uventet koncentration?
• For hvilke lægemidler er kombinationen af de to mest informativ?

Key concepts

• Målt lægemiddelkoncentration
• Forudsagt metaboliserfænotype
• Fænotypekonvertering
• Komplementære informationskilder
• Fortolkning af uventet eksponering
• Præemptiv versus reaktiv genotypning

Mechanisms

Genotyp giver en forudgående forventning om en patients lægemiddelhåndtering, såsom en forudsagt metaboliserstatus, tilgængelig før enhver dosis er givet. Målte koncentrationer giver en direkte, tidsspecifik observation af eksponering, der integrerer genetiske og ikke-genetiske påvirkninger, herunder lægemiddelinteraktioner og organfunktion. Når de to stemmer overens, øges tilliden til fortolkningen; når de er uenige, kan uoverensstemmelsen være informativ, for eksempel pegende på fænotypekonvertering, hvor interagerende lægemidler eller sygdom får en genetisk normal metaboliser til at opføre sig anderledes. Kombinationen af de to hjælper med at skelne stabile genetiske determinanter for eksponering fra forbigående eller miljømæssige, og genotyp kan indhentes præemptivt eller som reaktion på et monitoreringsfund.

Clinical relevance

Kombinationen af genotypning med terapeutisk lægemiddelmonitorering er en måde, hvorpå farmakogenomiske data og koncentrationsdata fortolkes samlet i forskning og praksis for lægemidler, hvor eksponering er svær at forudsige ud fra genotyp alene. Denne artikel beskriver, hvordan de to informationskilder supplerer hinanden som metoder; den er ikke en kilde til koncentrationsmål eller individuelle behandlingsbeslutninger.

Evidence & guidelines

Integrationen af genotyp i terapeutiske beslutninger understøttes af konsortiets retningslinjeprogrammer, herunder Clinical Pharmacogenetics Implementation Consortium og Dutch Pharmacogenetics Working Group, som beskriver, hvordan genotyp kan handles på, sammen med rammer for at gradere styrken af farmakogenomiske beviser; terapeutisk lægemiddelmonitorering i sig selv er den etablerede praksis, som disse bestræbelser supplerer.

History

Terapeutisk lægemiddelmonitorering har længe været anvendt til lægemidler med et snævert terapeutisk interval. Efterhånden som farmakogenomikken modnedes i 2000'erne, og implementeringskonsortier begyndte at udstede struktureret vejledning, blev genotyp i stigende grad overvejet sammen med målte koncentrationer, og begrebet fænotypekonvertering afklarede, hvorfor genotyp og observeret eksponering kan afvige.

Debates

Hvordan skal genotyp og målt koncentration vægtes, når de er i konflikt?

Genotyp afspejler en stabil disposition, mens en koncentration afspejler den aktuelle tilstand, så at forene de to, især i nærvær af fænotypekonvertering, er en anerkendt fortolkningsmæssig udfordring, der adresseres i implementeringsvejledningen.

Key figures

• Mary Relling
• Teri Klein
• Jesse Swen
• J. Kevin Hicks

Seminal works

• relling2011
• swen2011

Frequently asked questions

Hvorfor kombinere genotyp med målte lægemiddelkoncentrationer?

Genotyp forudsiger, hvordan en patient bør håndtere et lægemiddel før dosering, mens en målt koncentration viser, hvad der rent faktisk sker; tilsammen fortolker de eksponering mere pålideligt end hver for sig.

Hvad er fænotypekonvertering?

Det er, når en patient, der genetisk er en normal metaboliser, opfører sig som en anden metaboliserfænotype på grund af faktorer som interagerende lægemidler eller sygdom, hvilket en målt koncentration kan afsløre.