Terapeutisk lægemiddelmonitorering og kliniske anvendelser

Terapeutisk lægemiddelmonitorering (TDM) er den anvendte gren af klinisk farmakokinetik, hvor målte lægemiddelkoncentrationer bruges, sammen med farmakokinetisk ræsonnement, til at fortolke og individualisere lægemiddelforbrug. Den er mest nyttig for lægemidler med en snæver margin mellem effektive og toksiske koncentrationer, stor variation mellem patienter, og en koncentration, der forudsiger effekt bedre end dosis.

Definition

Terapeutisk lægemiddelmonitorering er måling af lægemiddel- (eller metabolit-) koncentrationer i biologiske væsker, fortolket i lyset af farmakokinetiske og farmakodynamiske sammenhænge, for at understøtte individualiseret dosisjustering mod et defineret måleksponering.

Scope

Dette område orienterer læseren om, hvorfor og hvornår lægemiddelkoncentrationer måles, og hvordan farmakokinetiske principper forbinder en dosis med en koncentration og en koncentration med en effekt. Det introducerer ideen om måkoncentration, kilderne til variation, der gør en fast dosis upålidelig, og logikken bag initial- og vedligeholdelsesdosis. Detaljeret behandling af hver streng er overladt til de underordnede emner. Det er en referenceoversigt over metodologi, ikke klinisk doseringsvejledning.

Sub-topics

• Loading and Maintenance Dosing Strategies
• Sources of Pharmacokinetic Variability
• Therapeutic Windows and Target Concentrations

Core questions

• For hvilke lægemidler tilføjer måling af en koncentration information ud over observation af dosis og det kliniske respons?
• Hvordan forbinder farmakokinetiske parametre (clearance, distributionsvolumen, halveringstid) et doseringsregime med de koncentrationer, en patient oplever?
• Hvilken måkoncentration eller eksponeringsindeks forudsiger bedst effekt og toksicitet for et givet lægemiddel?
• Hvordan skal prøvetagningstidspunktet i forhold til dosis vælges, så en målt koncentration er fortolkbar?

Key concepts

• Måkoncentration og terapeutisk interval
• Clearance, distributionsvolumen og halveringstid
• Steady state og tid til steady state
• Trough-, peak- og are-under-the-curve-prøvetagning
• Variation mellem patienter og inden for patienter
• Initialdosis versus vedligeholdelsesdosis
• Kandidatlægemidler til TDM (snævert indeks, variabel kinetik, koncentration-effekt-kobling)

Key theories

Farmakokinetisk-farmakodynamisk (PK-PD) kobling

Effekt modelleres som en funktion af koncentration snarere end af dosis, hvor farmakokinetik beskriver, hvordan kroppen producerer koncentration-tidsprofilen, og farmakodynamik beskriver, hvordan den profil producerer effekt; denne kobling er det konceptuelle grundlag for at bruge en målt koncentration til at styre dosering.

Mechanisms

Et doseringsregime interagerer med en patients clearance og distributionsvolumen for at generere en koncentration-tidsprofil; farmakodynamik afbilder derefter den profil til effekt. Når variationen i disse parametre er stor, og koncentrationen forudsiger effekt bedre end dosis, bærer en målt koncentration information, som regimet alene ikke gør. TDM lukker denne cirkel: en prøve taget på et defineret tidspunkt sammenlignes med en målexponering, og regimet revideres for at flytte patientens profil mod det mål. De samme farmakokinetiske sammenhænge forklarer, hvorfor en initialdosis hurtigt fylder distributionsvolumenet, mens vedligeholdelseshastigheden skal matche clearance for at opretholde steady state.

Clinical relevance

TDM understøtter den rationelle brug af flere lægemiddelklasser, hvor fast dosering er upålidelig, og forståelse heraf er en del af fortolkningen af farmakologi og laboratoriedata inden for sundhedsvidenskaberne. Denne artikel beskriver metodologien, hvormed eksponering individualiseres, og evidensen for dens værdi; det er pædagogisk reference materiale og ikke en kilde til doseringsanbefalinger for nogen individuel patient.

Evidence & guidelines

Systematisk vurdering har fundet, at den kliniske og økonomiske værdi af TDM er velunderbygget for nogle lægemidler og svagere for andre, så dens anvendelse er lægemiddelspecifik snarere end universel (Touw et al., 2005). Det grundlæggende PK-PD-rammeværk, der begrunder koncentrationsstyret dosering, blev formuleret af Holford og Sheiner (1981), og standardtekster som Rowland og Tozer (2011) kodificerer de underliggende farmakokinetiske koncepter.

History

Rutinemæssig koncentrationsmåling blev mulig, da immunassays og kromatografiske metoder spredte sig i kliniske laboratorier i 1960'erne og 1970'erne, samtidig med modningen af klinisk farmakokinetik som disciplin. Holford og Sheiners syntese fra 1981 af farmakokinetisk-farmakodynamisk modellering gav praksis en kvantitativ begrundelse, og de efterfølgende årtier har forfinet, hvilke lægemidler der har gavn af det, og hvilke eksponeringsindekser der skal målrettes.

Debates

Hvilke lægemidler har reelt gavn af rutinemæssig monitorering?

Evidens for klinisk og omkostningsmæssig fordel er stærk for nogle midler og begrænset for andre, så generel monitorering er ikke berettiget; udvælgelse af lægemidler baseret på snævert terapeutisk indeks, kinetisk variation og en klar koncentration-effekt-sammenhæng forbliver et skøn informeret af evidens.

Key figures

• Lewis Sheiner
• Nicholas Holford
• Malcolm Rowland
• Thomas Tozer

Seminal works

• holford-sheiner-1981
• touw-2005
• wilkinson-2005

Frequently asked questions

Kræver ethvert lægemiddel terapeutisk lægemiddelmonitorering?

Nej. Monitorering tilføjer information primært for lægemidler med et snævert terapeutisk vindue, stor uforudsigelig variation i håndtering, og en koncentration, der forudsiger effekt bedre end dosis; for de fleste lægemidler er det kliniske respons og dosis tilstrækkelige vejledninger.

Hvad er forskellen mellem TDM og farmakokinetik generelt?

Farmakokinetik er videnskaben, der beskriver, hvordan kroppen håndterer lægemidler; terapeutisk lægemiddelmonitorering er dens anvendte brug ved sengelejet, hvor målte koncentrationer fortolkes gennem farmakokinetiske principper for at individualisere eksponering.