Agonisme, antagonisme og partiel agonisme

Lægemidler, der binder den samme receptor, kan virke på modsatte måder. En agonist aktiverer receptoren og frembringer en respons; en antagonist binder uden at aktivere og blokerer agonisternes virkning; en partiel agonist aktiverer receptoren, men kan kun frembringe en submaksimal respons selv ved fuld receptorbesætning. Disse kategorier, tillige med invers agonisme, klassificerer lægemidler efter, hvad deres binding gør ved receptoraktiviteten.

Definition

En agonist binder og aktiverer en receptor og frembringer en respons; en antagonist binder uden at aktivere og reducerer agonisternes virkning; en partiel agonist binder og aktiverer receptoren, men opnår kun en submaksimal maksimalvirkning; en invers agonist reducerer konstitutiv (agonistuafhængig) receptoraktivitet under udgangsniveauet.

Scope

Dette emne definerer fuld, partiel og invers agonisme samt kompetitiv og ikke-kompetitiv antagonisme, forklarer det molekylære grundlag for hver af dem i termer af affinitet og efficacy og skitserer, hvordan de fremtræder på dosis-respons-kurver. Det er en reference- og undervisningsindgang og anbefaler ikke specifikke midler eller behandlinger.

Core questions

• Hvad adskiller en agonist, en antagonist og en partiel agonist på molekylært niveau?
• Hvordan adskiller kompetitiv og ikke-kompetitiv (samt reversibel over for irreversibel) antagonisme sig?
• Hvorfor kan en partiel agonist virke som antagonist i nærvær af en fuld agonist?
• Hvad er en invers agonist, og hvad implicerer den om konstitutiv receptoraktivitet?

Key concepts

• Fuld agonist
• Partiel agonist
• Antagonist (kompetitiv og ikke-kompetitiv)
• Reversibel versus irreversibel antagonisme
• Invers agonist og konstitutiv aktivitet
• Overvindelig versus uovervindelig blokade
• Biased agonisme (funktionel selektivitet)
• Schild-analyse

Key theories

Totilstands- (og udvidede) receptormodeller

Receptorer modelleres som eksisterende i ligevægt mellem inaktive og aktive konformationer; agonister foretrækker at binde og stabilisere den aktive tilstand, antagonister binder uden at forskyde ligevægten, partielle agonister forskyder den ufuldstændigt, og inverse agonister stabiliserer den inaktive tilstand, hvilket redegør for det fulde spektrum af ligand-efficacy, herunder virkninger på konstitutiv aktivitet.

Operationel klassifikation af agonisme

Black og Leffs operationelle model udtrykker agonistisk adfærd via affinitet og et transducer-led (efficacy), så fuld agonisme, partiel agonisme og antagonisme fremstår som et kontinuum af efficacy-værdier snarere end som stift adskilte kategorier.

Mechanisms

Ligander ved en receptor adskiller sig i efficacy. En fuld agonist har høj efficacy og stabiliserer den aktive receptorkonformation og frembringer den maksimale vævrespons; en partiel agonist har intermediær efficacy og kan ikke frembringe den maksimale respons selv ved fuld receptorbesætning, og i nærvær af en fuld agonist sænker den den samlede virkning og optræder som partiel antagonist. En kompetitiv antagonist binder reversibelt på det samme bindingssted, har nul-efficacy og forskyver agonistens koncentrations-respons-kurve til højre på en overvindelig måde (grundlaget for Schild-analyse); en ikke-kompetitiv eller irreversibel antagonist sænker den maksimale respons. En invers agonist reducerer receptoraktiviteten under det konstitutive udgangsniveau. Anerkendelsen af biased agonisme, hvor en ligand aktiverer visse nedstrøms signalveje (for eksempel G-protein- versus arrestin-signalering) mere end andre, raffinerede den simple agonist-antagonist-dikotomi. Standardiserede definitioner af disse begreber vedligeholdes af international farmakologisk nomenklatur.

Clinical relevance

Klassifikation af et lægemiddel som agonist, antagonist, partiel agonist eller invers agonist beskriver, hvordan det vil modificere aktiviteten af sit target i forhold til den endogene signalering — for eksempel om det efterligner, blokerer eller delvist substituerer for en naturlig mediator. Denne indgang er begrebsmæssig og undervisende og giver ikke vejledning i valg eller dosering af sådanne lægemidler.

Evidence & guidelines

IUPHAR's komité for receptornomenklatur og lægemiddelklassifikation definerer agonist, partiel agonist, invers agonist og antagonist samt de symboler, der anvendes i antagoniststyrkeanalyse (herunder pA2), og tilvejebringer den standardiserede terminologi til klassifikation af lægemiddelvirkning på receptorer.

History

Ariens (intrinsisk aktivitet) og Stephenson (efficacy) skabte i 1950'erne det begrebsmæssige grundlag for at skelne fulde fra partielle agonister og fra antagonister. Schild udviklede den kvantitative analyse af kompetitiv antagonisme, og Blacks arbejde med receptorantagonister demonstrerede den terapeutiske betydning af selektiv blokade. Den efterfølgende opdagelse af konstitutiv receptoraktivitet introducerede invers agonisme, og studier af arrestinafhængig signalering ved Lefkowitz og kolleger fastlagde biased agonisme som en yderligere raffinering af klassifikationen.

Debates

Hvor reel og nyttig er biased agonisme?

Ligander kan foretrukket engagere visse nedstrøms signalveje frem for andre ved den samme receptor, hvilket antyder en mulighed for at adskille ønskede fra uønskede virkninger, men robust kvantificering af bias og oversættelse heraf til forudsigelige resultater er fortsat metodologisk omdiskuteret.

Key figures

• Robert Stephenson
• Everardus Ariens
• James Black
• Heinz Otto Schild
• Robert Lefkowitz

Seminal works

• black-leff-1983
• stephenson-1956
• lefkowitz-2005

Frequently asked questions

Hvordan kan en partiel agonist også virke som antagonist?

Fordi den optager receptorer, men kun frembringer en submaksimal virkning, konkurrerer en partiel agonist med en fuld agonist om de samme bindingssteder; i nærvær af den fulde agonist reducerer den den samlede respons og optræder dermed funktionelt som antagonist, mens den stadig fremkalder en vis virkning på egen hånd.

Hvad er en invers agonist?

En invers agonist binder en receptor, der har en vis basal (konstitutiv) aktivitet, og reducerer denne aktivitet under dens hvileniveau, hvilket frembringer en virkning i modsat retning af en agonist snarere end blot at blokere agonistvirkning.