Agonisme, antagonisme og efficacy
Agonisme, antagonisme og efficacy er de centrale begreber, der beskriver, hvad et lægemiddel gør, efter at det har bundet sig til sin receptor. Affinitet styrer, om en ligand binder; efficacy styrer, hvad der sker derefter — om binding aktiverer receptoren (agonisme), aktiverer den delvist (partiel agonisme), blokerer virkningen af andre ligander (antagonisme), eller undertrykker konstitutiv aktivitet (invers agonisme). Dette område samler den terminologi og det kvantitative begrebsapparat, farmakologien anvender til at klassificere lægemiddelvirkning på receptorer.
Definition
Agonisme er en ligands egenskab til at aktivere en receptor og fremkalde en respons; antagonisme er en ligands egenskab til at optage eller modificere en receptor uden at aktivere den, og derved reducere agonisternes virkning; og efficacy er den parameter, der kvantificerer en bundet ligands evne til at ændre receptorens adfærd, og som adskiller agonister (positiv efficacy) fra neutrale antagonister (nul-efficacy) og inverse agonister (negativ efficacy).
Scope
Området orienterer læseren over spektret af receptormedieret lægemiddelvirkning: fuld og partiel agonisme, kompetitiv og anden antagonisme, invers agonisme på konstitutivt aktive receptorer samt den moderne erkendelse, at en enkelt receptor kan drives i retning af forskellige signaleringsudfald (biased agonisme). Det er et begrebsmæssigt og metodologisk referencefag inden for farmakodynamik og ikke en vejledning i lægemiddelvalg eller dosering.
Sub-topics
Core questions
- Hvad adskiller affinitet fra efficacy i beskrivelsen af lægemiddel-receptor-interaktion?
- Hvordan klassificeres agonister, antagonister og inverse agonister langs et enkelt efficacy-kontinuum?
- Hvordan relaterer den operationelle model den observerede respons til det underliggende agonist-koncentrations-virkningsforhold?
- Hvorfor kan den samme receptor fremkalde forskellige responser afhængigt af, hvilken ligand der aktiverer den?
Key concepts
- Affinitet versus efficacy
- Intrinsisk aktivitet
- Fuld agonist
- Partiel agonist
- Kompetitiv antagonist
- Invers agonist
- Konstitutiv (basal) receptoraktivitet
- Biased agonisme / funktionel selektivitet
- Spare receptors og receptorreserve
Key theories
- Den operationelle (Black-Leff) model for agonisme
- Relaterer den observerede vævrespons til agonistkoncentration via en affinitetskonstant og et efficacy-led (transducer ratio), og adskiller lægemiddelspecifikke egenskaber fra systemafhængige faktorer, hvilket giver et kvantitativt grundlag for sammenligning af agonister.
- Affinitets-efficacy-distinktionen
- Behandler binding (affinitet) og konsekvensen af binding (efficacy) som logisk adskilte parametre, hvilket muliggør, at ligander med tilsvarende affinitet kan adskille sig markant i den respons, de frembringer.
Mechanisms
Lægemiddelvirkning på en receptor opløses traditionelt i to trin: binding, der styres af affinitet, og den ændring i receptortilstand, som bindingen forårsager, styret af efficacy. En fuld agonist frembringer den maksimale respons, et system er i stand til at give; en partiel agonist frembringer en submaksimal respons selv ved fuld receptorbesætning; en neutral antagonist binder uden at ændre receptoraktiviteten og blokerer agonister; og en invers agonist reducerer receptorsignaleringen under dens ubundne (konstitutive) udgangsniveau. Black og Leffs operationelle model formaliserer, hvordan den observerede respons relaterer sig til receptorbesætning via et efficacy-led, mens senere arbejde anerkendte, at ligander kan stabilisere distinkte aktive konformationer, så efficacy ikke er et enkelt tal, men kan variere på tværs af de adskillige signalveje, en receptor kobler til.
Clinical relevance
Disse begreber er grundlaget for, hvordan virkningerne af store lægemiddelklasser beskrives — receptoragonister, blokkere og partielle agonister forekommer i hele farmakologien — og de forklarer iagttagelser som, hvorfor en partiel agonist kan optræde som funktionel antagonist i nærvær af en fuld agonist. Området er referencemateriale til forståelse af lægemiddelklassifikation og -mekanisme; det beskriver, hvordan lægemiddelvirkning begrebsliggøres, og er ikke grundlag for individuelle ordinerings- eller doseringsbeslutninger.
Evidence & guidelines
Terminologien i dette område følger IUPHAR-komitéens (International Union of Basic and Clinical Pharmacology) anbefalinger vedrørende receptornomenklatur og kvantitativ farmakologi, som definerer agonist, antagonist, efficacy og tilhørende symboler til konsistent anvendelse i litteraturen.
History
Terminologien om agonisme og antagonisme voksede frem af den tidlige tyvende århundredes receptorteori og besætningsmodeller, blev skærpet ved affinitets-efficacy-distinktionen i midten af århundredet og fik et eksplicit kvantitativt grundlag med Black og Leffs operationelle model i 1983. Opdagelsen af konstitutiv receptoraktivitet og invers agonisme samt efterfølgende af ligandbiased signalering udvidede progressivt rammen ud over en simpel agonist-antagonist-dikotomi.
Key figures
- James W. Black
- Paul Leff
- Terry Kenakin
- David Colquhoun
- Richard R. Neubig
Related topics
Seminal works
- black-leff-1983
- colquhoun-1998
- neubig-2003
Frequently asked questions
- Hvad er forskellen mellem affinitet og efficacy?
- Affinitet beskriver, hvor fast en ligand binder sig til sin receptor, mens efficacy beskriver, hvad den bundne ligand gør ved receptorens aktivitet. To lægemidler kan binde sig lige tæt og alligevel adskille sig i efficacy, så det ene virker som agonist og det andet som antagonist.
- Er en antagonist det samme som en invers agonist?
- Nej. En neutral antagonist binder uden at ændre receptoraktiviteten og blokerer blot agonister, hvorimod en invers agonist aktivt reducerer receptorsignaleringen under dens udgangsniveau, hvilket kun har betydning, når receptoren udviser konstitutiv aktivitet.