Syntese af binyrebarkshormoner og zonefunktion

Binyrebarken omdanner kolesterol til steroidhormoner via en ordnet serie af enzymatiske reaktioner. Dens tre histologiske zoner udtrykker forskellige kombinationer af steroidogene enzymer, hvorfor hver zone producerer en karakteristisk hormonklasse: mineralokortikoider i den ydre zone, glukokortikoider i den midterste zone og androgener i den indre zone.

Definition

Syntese af binyrebarkshormoner er den enzymatiske omdannelse af kolesterol til mineralokortikoider, glukokortikoider og binyreandrogenerne af barken, idet hver af dens tre zoner (glomerulosa, fasciculata, reticularis) producerer en distinkt steroidklasse i overensstemmelse med de enzymer, den udtrykker.

Scope

Dette emne omhandler biokemien bag kortikal steroidogenese og princippet om funktionel zoneinddeling. Det behandler kolesterolsubstratet, det hastighedsbegrænsende sidekædespaltningstrin, cytokrom P450-enzymerne og hydroxysteroiddehydrogenaserne samt, hvordan zonespecifik enzymudtrykning leder vejen mod aldosteron, kortisol eller DHEA. Regulering af glukokortikoider og mineralokortikoider samt binyremarven behandles i søsteremner.

Core questions

• Hvordan indgår kolesterol i den steroidogene vej, og hvad gør sidekædespaltningstrinnet til det hastighedsbegrænsende trin?
• Hvilke enzymer udtrykkes i hver kortikal zone, og hvordan bestemmer det det producerede hormon?
• Hvorfor producerer zona glomerulosa aldosteron frem for kortisol på trods af at dele det meste af vejen?

Key concepts

• Kolesterol som steroidforstadium
• StAR-protein og kolesterolimport
• CYP11A1 (kolesterol-sidekædespalningsenzym)
• Funktionel zoneinddeling
• Zona glomerulosa, fasciculata, reticularis
• CYP11B1 (11-beta-hydroxylase) versus CYP11B2 (aldosteronsyntase)
• CYP17A1 og kortisol/androgen-grenen
• Pregnenolon og progesteron som mellemled

Mechanisms

Steroidogenesen indledes med den regulerede import af kolesterol til mitokondrien, formidlet af det steroidogene akutreguleringsprotein (StAR); her omdanner sidekædespalningsenzymct CYP11A1 kolesterol til pregnenolon, det afgørende og hastighedsbegrænsende trin, der deles af alle kortikale zoner. Fra pregnenolon afhænger vejen af, hvilke enzymer en zone udtrykker. Zona glomerulosa mangler CYP17A1 og udtrykker som den eneste aldosteronsyntase (CYP11B2), der kanaliserer steroiderne mod aldosteron. Zona fasciculata udtrykker CYP17A1 med 17-alfa-hydroxylaseaktivitet og CYP11B1 og producerer kortisol. Zona reticularis udtrykker CYP17A1 med stærk 17,20-lyaseaktivitet, hvilket favoriserer androgenerne DHEA og DHEA-sulfat. Denne zonespecifikke enzymfordeling er det molekylære grundlag for den funktionelle zoneinddeling.

Clinical relevance

Defekter i specifikke steroidogene enzymer giver genkendelige mønstre af hormenoverskud og -underskud; de kongenitstale binyrebarkshyperplasier er det klassiske eksempel, hvor en blokering på ét trin omdirigerer forstadier og ændrer produktionen af glukokortikoider, mineralokortikoider og androgener. Kendskab til vejen forklarer, hvorfor disse mønstre opstår. Denne artikel beskriver normal og forstyrret biokemi som reference og er ikke grundlag for diagnosticering eller behandling af enkeltpersoner.

Evidence & guidelines

Vejen og dens enzymologi er veletableret og konsolideret i omfattende oversigtsartikler (Miller & Auchus, 2011; Payne & Hales, 2004) og standardlærebøger i endokrinologi og fysiologi. Der er bred konsensus om de enzymatiske trin og zoneinddeling; dette emne rapporterer etableret fysiologi snarere end omstridte fund.

History

De kortikale steroider blev isoleret, og deres strukturer fastlagt i 1930'erne og 1940'erne, et arbejde som Kendall, Reichstein og Hench modtog Nobelprisen for. Enzymologien blev afklaret i løbet af det sene tyvende århundrede, efterhånden som individuelle cytokrom P450-enzymer blev renset og klonet, og opdagelsen af StAR-proteinet i 1990'erne forklarede den regulerede, hastighedsbegrænsende kolesterolimport, der initierer vejen.

Key figures

• Walter Miller
• Richard Auchus
• Edward Kendall
• Tadeusz Reichstein

Seminal works

• miller-2011
• payne-2004

Frequently asked questions

Hvad er det hastighedsbegrænsende trin i binyrens steroidogenese?

Transporten af kolesterol ind i mitokondrien, formidlet af StAR-proteinet, efterfulgt af dets omdannelse til pregnenolon ved sidekædespalningsenzymct CYP11A1. Dette er det afgørende trin, der deles af alle tre kortikale zoner.

Hvorfor producerer kun zona glomerulosa aldosteron?

Fordi glomerulosa som den eneste udtrykker aldosteronsyntase (CYP11B2) og mangler CYP17A1; fraværet af 17-alfa-hydroxylering forhindrer kortisolsyntese og kanaliserer vejen mod aldosteron.