Mechanismus účinku pohlavních steroidů

Pohlavní steroidy – androgeny, estrogeny a gestageny – působí převážně vazbou na intracelulární receptory patřící do nadčeledi jaderných receptorů. Receptor navázaný na hormon funguje jako transkripční faktor aktivovaný ligandem, který se váže na specifické DNA regulační sekvence (response elements) a reguluje expresi cílových genů; tento genomický mechanismus je zodpovědný za pomalé, trvalé účinky pohlavních steroidů, vedle rychlejších negonomických účinků.

Definition

Mechanismus účinku pohlavních steroidů je způsob, jakým androgeny, estrogeny a gestageny vyvíjejí své účinky, především vazbou na receptory z nadčeledi jaderných receptorů, které působí jako transkripční faktory aktivované ligandy a regulují expresi genů, doplněné rychlou negonomickou signalizací.

Scope

Téma pokrývá nadčeleď jaderných receptorů a její modulární strukturu, genomický mechanismus účinku steroidů prostřednictvím DNA regulačních sekvencí a koregulátorů, specifickou signalizaci receptorů pro estrogeny a androgeny a existenci rychlých negonomických účinků. Jedná se o referenční téma z fyziologie a neposkytuje klinické pokyny.

Core questions

• Jak pohlavní hormony mění expresi genů v cílových buňkách?
• Jaká je modulární struktura jaderných steroidních receptorů?
• Jak regulační sekvence a koregulátory určují transkripční odpověď?
• Jak se negonomické účinky liší od klasické genomické dráhy?

Key concepts

• Nadčeleď jaderných receptorů
• Domény vážící ligand a domény vážící DNA
• Hormonální regulační sekvence
• Koaktivátory a korepresory
• Estrogenové receptory (ERalfa a ERbeta)
• Androgenní receptor
• Genomické versus negonomické účinky

Key theories

Nadčeleď jaderných receptorů

Steroidní receptory jsou členy konzervované nadčeledi transkripčních faktorů aktivovaných ligandy s modulární doménovou strukturou (doména vážící ligand a doména vážící DNA), takže různé steroidy regulují geny prostřednictvím společné molekulární logiky.

Genomická regulace genů steroidními receptory

Receptory navázané na hormony se vážou na specifické hormonální regulační sekvence (hormone-response elements) v cílových genech a rekrutují koregulátory k aktivaci nebo represi transkripce, což je klasický genomický mechanismus podmiňující trvalé účinky pohlavních steroidů.

Mechanisms

Lipofilní pohlavní steroidy pronikají plazmatickou membránou a vážou se na intracelulární receptory z nadčeledi steroidních/thyroidních jaderných receptorů, které sdílejí modulární architekturu s centrální doménou vážící DNA a C-terminální doménou vážící ligand (Evans, 1988; Mangelsdorf et al., 1995). Vazba ligandu aktivuje receptor, který se váže na specifické hormonální regulační sekvence v regulačních oblastech cílových genů a rekrutuje komplexy koaktivátorů nebo korepresorů k zesílení nebo potlačení transkripce (Beato, 1989). Estrogen působí prostřednictvím dvou podtypů receptorů, ERalfa a ERbeta, s odlišným tkáňovým rozložením a cílovými geny (Nilsson et al., 2001) a androgeny působí prostřednictvím androgenního receptoru, jehož mutace způsobují spektrum fenotypů androgenní necitlivosti, které ilustrují centrální roli receptoru (Quigley et al., 1995). Kromě této genomické dráhy spouštějí pohlavní steroidy rychlou negonomickou signalizaci, která nevyžaduje novou transkripci genů.

Clinical relevance

Pochopení molekulárního mechanismu účinku pohlavních steroidů poskytuje fyziologický základ pro porozumění odpovědi cílových tkání a důsledkům defektů receptorů, jako je androgenní necitlivost. Tento záznam je vzdělávací referencí o mechanismu; není preskriptivní a není základem pro diagnostiku nebo léčbu.

History

Klonování steroidních receptorů v 80. letech 20. století odhalilo, že patří do velké nadčeledi transkripčních faktorů aktivovaných ligandy se sdíleným modulárním designem (Evans, 1988) a mechanismus genomické transkripční regulace prostřednictvím hormonálních regulačních sekvencí byl brzy poté formulován (Beato, 1989). Přehled při příležitosti druhého desetiletí existence nadčeledi konsolidoval tuto oblast (Mangelsdorf et al., 1995) a objev druhého estrogenového receptoru zpřesnil pochopení účinku estrogenů (Nilsson et al., 2001).

Debates

Jaký je význam negonomických účinků ve srovnání s genomickými?

Fyziologická váha rychlé, membránově iniciované negonomické steroidní signalizace ve srovnání s klasickou genomickou dráhou a identita receptorů, které ji zprostředkovávají, zůstávají oblastmi pokračujícího výzkumu.

Key figures

• Ronald Evans
• Miguel Beato
• Jan-Ake Gustafsson
• David Mangelsdorf

Seminal works

• evans-1988
• beato-1989
• mangelsdorf-1995

Frequently asked questions

Jak pohlavní steroidy mění chování buněk?

Váží se na intracelulární jaderné receptory z nadčeledi, které působí jako transkripční faktory aktivované ligandy, vážou se na DNA regulační sekvence a rekrutují koregulátory k zapnutí nebo vypnutí cílových genů, což mění proteinovou produkci buňky.

Působí pohlavní steroidy pouze změnou genové exprese?

Klasickou dráhou je genomická transkripční regulace, ale pohlavní steroidy také vyvolávají rychlé negonomické účinky, které nastávají příliš rychle na to, aby závisely na nové transkripci genů.