Molekulární mechanismy účinku léčiv

Molekulární mechanismy účinku léčiv popisují, jak léčiva vyvolávají své účinky interakcí se specifickými makromolekulárními cíli v těle. Většina léčiv působí vazbou na receptory, enzymy, iontové kanály, transportéry nebo proteiny asociované s nukleovými kyselinami a výsledná změna aktivity tohoto cíle se propaguje do fyziologické nebo biochemické odpovědi. Tato oblast orientuje molekulární základ farmakodynamiky: chemii interakce léčivo-cíl a hlavní třídy cílů, z nichž vyplývají terapeutické a toxické účinky.

Definition

Molekulární mechanismy účinku léčiv jsou specifické fyzikálně-chemické interakce mezi léčivem a definovaným makromolekulárním cílem, spolu s následnými důsledky této interakce, které vysvětlují farmakologický účinek léčiva.

Scope

Tato oblast pokrývá hlavní třídy molekulárních cílů léčiv a způsoby, kterými léčiva mění jejich funkci: inhibice nebo aktivace enzymů, modulace nebo blokáda iontových kanálů, interference s dráhami přenosu signálu (včetně signalizace spřažené s G-proteiny a signalizace tyrosinkináz) a řízení genové transkripce receptory řízenými ligandy. Jedná se o referenční orientaci k molekulárnímu základu účinku léčiv, nikoli o klinické pokyny k použití jakéhokoli léčiva.

Sub-topics

• Enzyme Inhibition and Catalytic Mechanisms
• Ion Channel Modulation and Blockade
• Nuclear Receptors and Gene Transcriptional Effects
• Signal Transduction Pathway Interference

Core questions

• Na jaký makromolekulární cíl se léčivo váže a kde na tomto cíli působí?
• Inhibuje, aktivuje nebo jinak moduluje léčivo funkci cíle?
• Jak se změna aktivity cíle promítá do buněčné a fyziologické odpovědi?
• Proč různé třídy cílů (enzymy, kanály, signální receptory, jaderné receptory) vyvolávají účinky v různých časových měřítkách?

Key concepts

• Cíl léčiva
• Vazba a afinita receptoru
• Inhibice enzymů
• Modulace iontových kanálů
• Přenos signálu
• Působení jaderných (transkripčních) receptorů
• Agonismus a antagonismus
• Selektivita a účinky na necílové molekuly

Mechanisms

Léčivo vyvíjí svůj účinek vazbou na cílovou makromolekulu a změnou jejího chování. Hlavní třídy cílů působí v charakteristicky odlišných časových měřítkách. Léčiva, která inhibují nebo aktivují enzymy, mění rychlost katalyzované reakce a tím koncentraci substrátu nebo produktu. Léčiva, která modulují iontové kanály, mění iontový tok přes membrány a tím membránovou dráždivost, často během milisekund. Léčiva působící na signální receptory na povrchu buněk – zejména G-proteinem spřažené receptory a receptorové tyrosinkinázy – spouštějí intracelulární kaskády, které zesilují signál během sekund až minut. Léčiva, která se vážou na jaderné receptory, působí jako ligandy, které mění genovou transkripci, a produkují účinky, které se objevují během hodin až dnů, protože závisí na syntéze nových proteinů. V rámci těchto tříd závisí velikost účinku na afinitě a selektivitě interakce léčivo-cíl a neúmyslná vazba na příbuzné cíle je základem mnoha necílových a nežádoucích účinků (Overington 2006; Swinney 2004; Katzung 2020).

Clinical relevance

Znalost molekulárního mechanismu účinku léčiva vysvětluje, proč léčiva ze stejné terapeutické třídy mohou sdílet účinky a profily nežádoucích účinků, proč se účinky objevují v různých časových měřítkách a proč je selektivita pro cíl důležitá pro rovnováhu mezi přínosem a škodou. Tato oblast popisuje, jak je účinek léčiv chápán na molekulární úrovni pro referenční a vzdělávací účely; neposkytuje pokyny k dávkování, předepisování nebo individuální léčbě.

Evidence & guidelines

Molekulární cíle komerčně dostupných léčiv byly katalogizovány v přehledech cílových tříd, které ukazují, že relativně malý počet rodin cílů odpovídá většině schválených léčiv (Overington 2006). Vztah mezi mechanismem vazby (např. reverzibilní konkurence oproti kovalentní nebo pomalu reverzibilní vazbě) a terapeutickým úspěchem je diskutován v literatuře o mechanistické farmakologii (Swinney 2004). Standardní farmakologické učebnice kodifikují rámec cílových tříd použitý zde (Katzung 2020; Brunton 2018).

History

Myšlenka, že léčiva působí na specifické molekulární cíle, vyrostla z konceptu receptoru Langleyho a Ehrlicha na přelomu dvacátého století a dozrála s tím, jak byla v průběhu dvacátého století objasňována biochemie enzymů, membránových kanálů, signálních kaskád a jaderných receptorů. V éře racionálního návrhu léčiv se myšlení o cílových třídách stalo organizačním rámcem farmakodynamiky a průzkumy schválených léčiv potvrdily, že většina působí prostřednictvím omezené sady rodin makromolekulárních cílů (Overington 2006; Brunton 2018).

Seminal works

• overington-2006
• swinney-2004

Frequently asked questions

Jaké jsou hlavní typy molekulárních cílů, na které léčiva působí?

Hlavní třídy jsou enzymy, iontové kanály, signální receptory na povrchu buněk (jako jsou G-proteinem spřažené receptory a receptorové tyrosinkinázy), jaderné receptory a transportéry. Dané léčivo obvykle vyvíjí svůj hlavní účinek prostřednictvím jednoho z nich.

Proč některá léčiva působí během sekund, zatímco jiná trvají dny?

Časové měřítko následuje třídu cíle: účinky na iontové kanály a signální receptory se objevují rychle, protože mění existující molekuly, zatímco léčiva působící na jaderné receptory působí změnou genové transkripce, takže jejich účinky závisí na pomalejší syntéze nových proteinů.