Mechanizmy antibiotické rezistence

Antibiotická rezistence je dědičná schopnost bakterií růst v přítomnosti lékové koncentrace, která by je normálně inhibovala. Navzdory rozmanitosti antibakteriálních léčiv je bakterie překonávají pomocí malého repertoáru biochemických strategií – inaktivací léku, modifikací nebo ochranou jeho cíle, zabráněním vstupu léku nebo jeho vypumpováním ven – které mohou být kódovány na chromozomu nebo získány od jiných bakterií.

Definition

Antibiotická rezistence je schopnost bakteriální populace přežít a replikovat se při lékových koncentracích, které inhibují citlivé kmeny, dosažená enzymatickou inaktivací léku, alterací nebo ochranou cíle, sníženou propustností nebo aktivním efluxem, kódovaná mutací nebo získanými geny.

Scope

Tato práce organizuje rezistenci do jejích základních biochemických mechanismů a genetického základu, rozlišuje mezi intrinzní a získanou rezistencí a vysvětluje, jak horizontální přenos genů šíří determinanty rezistence. Jedná se o referenční a vzdělávací téma o tom, jak rezistence funguje; neřeší management rezistentních infekcí.

Core questions

• Jaké jsou čtyři hlavní biochemické mechanismy rezistence?
• Jak se intrinzní rezistence liší od získané rezistence?
• Jak mobilní genetické elementy šíří geny rezistence mezi bakteriemi?
• Proč se u některých bakteriálních populací hromadí multirezistence?

Key concepts

• Enzymatická inaktivace léku (např. beta-laktamázy, enzymy modifikující aminoglykosidy)
• Modifikace cíle a ochrana cíle
• Snížená propustnost (ztráta porinů)
• Aktivní efluxní pumpy
• Intrinzní versus získaná rezistence
• Horizontální přenos genů (plazmidy, transpozony, integrony)
• Selektivní tlak a multirezistence

Mechanisms

Rezistence působí prostřednictvím čtyř opakujících se strategií. Zaprvé, enzymatická inaktivace, při níž bakterie produkují enzymy, které chemicky mění nebo ničí lék – beta-laktamázy hydrolyzující beta-laktamový kruh jsou archetypem (Bush & Bradford, 2016). Zadruhé, modifikace cíle nebo ochrana cíle, kde mutace, enzymatická modifikace cíle (jako je metylace ribozomální RNA) nebo protektivní protein snižují vazbu léku. Zatřetí, snížený vstup, často prostřednictvím ztráty nebo alterace porinů vnější membrány. Začtvrté, aktivní eflux, při němž membránové pumpy vylučují lék, často s širokým substrátovým rozsahem, který produkuje multirezistenci (Blair et al., 2015; Alekshun & Levy, 2007). Geneticky je rezistence buď intrinzní (vlastní vlastnost druhu), nebo získaná chromozomální mutací či horizontálním přenosem genů; plazmidy, transpozony a integrony přenášejí a míchají geny rezistence mezi kmeny a druhy, čímž urychlují šíření (Partridge et al., 2018).

Clinical relevance

Biochemické a genetické mechanismy rezistence vysvětlují, proč jsou konkrétní organismy rezistentní vůči konkrétním lékům a jak se rezistence šíří populacemi, což je základem pro surveillance, kontrolu infekcí a stewardship. Tato práce popisuje tyto mechanismy pro orientaci a studium a neposkytuje návod k léčbě rezistentních infekcí.

Epidemiology

Bakteriální antimikrobiální rezistence je přední globální příčinou úmrtí, spojená s odhadovanými 4,95 miliony úmrtí v roce 2019 a přímo přičitatelná přibližně 1,27 milionu (Murray et al., 2022). Mobilita genů rezistence na plazmidech, transpozonych a integronech umožňuje determinantům přecházet mezi druhy a sestavovat se do multirezistentních linií (Partridge et al., 2018).

History

Rezistence byla rozpoznána brzy po zavedení prvních antibakteriálních látek do užívání a aktivita beta-laktamáz byla popsána ještě před širokým klinickým nasazením penicilinu. V následujících desetiletích objev plazmidy přenášené rezistence a integronů a transpozonů přerámoval rezistenci jako přenosnou, ekologicky mobilní vlastnost spíše než jako fixní vlastnost jednotlivých kmenů (Alekshun & Levy, 2007; Partridge et al., 2018).

Key figures

• Stuart B. Levy
• Laura J. V. Piddock
• Julian Davies

Seminal works

• blair-2015
• alekshun-levy-2007
• partridge-2018

Frequently asked questions

Jaké jsou hlavní mechanismy, kterými bakterie odolávají antibiotikům?

Čtyři opakující se strategie: inaktivace léku enzymy, modifikace nebo ochrana cíle léku, snížení vstupu léku do buňky a vypumpování léku ven pomocí efluxu.

Jak se antibiotická rezistence šíří mezi bakteriemi?

Z velké části prostřednictvím horizontálního přenosu genů, při kterém geny rezistence nesené na mobilních elementech, jako jsou plazmidy, transpozony a integrony, přecházejí mezi bakteriemi, někdy i mezi různými druhy.