Metabolismus léčiv v játrech a cytochrom P450

Játra jsou hlavním místem, kde jsou léčiva a jiné cizorodé sloučeniny chemicky transformovány za účelem eliminace. Tato biotransformace se konvenčně dělí na reakce Fáze I – ovládané nadrodinou cytochromů P450 (CYP) – a konjugační reakce Fáze II. Rozdíly v aktivitě CYP, ať už genetické, indukované nebo inhibované, jsou hlavní příčinou variability v tom, jak jednotlivci reagují na stejné léčivo.

Definition

Metabolismus léčiv v játrech je enzymatická biotransformace léčiv a xenobiotik játry, převážně prostřednictvím reakcí Fáze I katalyzovaných cytochromem P450 a následnou konjugací ve Fázi II, přeměňující lipofilní sloučeniny na formy lépe rozpustné ve vodě pro vyloučení.

Scope

Tento záznam pokrývá dvoufázový schéma biotransformace, roli enzymů cytochromu P450 (zejména CYP3A4 a dalších hlavních izoforem), metabolismus prvního průchodu a zdroje mezilidské variability – farmakogenetický polymorfismus, enzymovou indukci a inhibici a lékové interakce. Jedná se o referenční popis fyziologie metabolizující léčiva a neposkytuje pokyny k dávkování nebo předepisování.

Core questions

• Co odlišuje biotransformaci Fáze I od Fáze II?
• Které izoformy cytochromu P450 zpracovávají většinu metabolismu léčiv?
• Jak enzymová indukce a inhibice způsobují lékové interakce?
• Proč způsobují genetické polymorfismy v CYP enzymech variabilní odpověď na léčiva?

Key concepts

• Fáze I (oxidace, redukce, hydrolýza)
• Fáze II (konjugace: glukuronidace, sulfatace, acetylace)
• Nadrodina cytochromu P450
• CYP3A4 a další hlavní izoformy
• Metabolismus prvního průchodu (presystémový)
• Enzymová indukce a inhibice
• Farmakogenetický polymorfismus
• Lékové interakce

Mechanisms

Lipofilní léčiva jsou nejprve učiněna reaktivnějšími reakcemi Fáze I – primárně oxidací katalyzovanou membránově vázanými enzymy cytochromu P450 jaterního endoplazmatického retikula – a poté ve Fázi II konjugována na vysoce ve vodě rozpustné skupiny pro biliární nebo renální vyloučení (Wilkinson, 2005). Malý počet izoforem CYP, přičemž CYP3A4 metabolizuje největší podíl klinicky používaných léčiv, odpovídá za většinu oxidačního metabolismu (Guengerich, 1999; Nelson et al., 2004). Protože perorálně absorbovaná léčiva procházejí střevní stěnou a játry před dosažením systémového oběhu, metabolismus prvního průchodu může podstatně snížit zlomek perorální dávky, který se stane systémově dostupným. Aktivita CYP se mezi lidmi liší prostřednictvím zděděných polymorfismů a je modulována jinými léčivy a potravinami, které indukují nebo inhibují specifické enzymy, což je mechanistický základ mnoha lékových interakcí a farmakogenetických rozdílů v odpovědi (Evans & Relling, 1999).

Clinical relevance

Variabilita v metabolismu léčiv v játrech pomáhá vysvětlit, proč se standardní expozice léčivům liší mezi jednotlivci a proč některé kombinace léčiv interagují. Pochopení toho, které enzymy metabolizují léčivo, je základem farmakogenomiky a predikce interakcí. Tento záznam popisuje základní fyziologii a není zdrojem doporučení k dávkování ani individuálních rad k předepisování.

Evidence & guidelines

Biochemie a klinické důsledky metabolismu léčiv v játrech jsou popsány ve standardních farmakologických přehledech (Wilkinson, 2005; Guengerich, 1999), s nomenklaturou CYP standardizovanou Nelsonem a kolegy (2004) a farmakogenomickým rámcem formulovaným Evansem a Rellingem (1999).

History

Pigment cytochromu P450 byl identifikován koncem 50. a 60. let 20. století a postupně byl rozlišen do velké genové nadrodiny se standardizovanou nomenklaturou konsolidovanou Nelsonem a kolegy (2004). Uvědomění si, že polymorfismy v těchto enzymech jsou základem variabilní odpovědi na léčiva, dalo vzniknout oboru farmakogenetiky a později farmakogenomiky (Evans & Relling, 1999).

Seminal works

• wilkinson-2005
• guengerich-1999
• evans-1999

Frequently asked questions

Jaký je rozdíl mezi metabolismem Fáze I a Fáze II?

Reakce Fáze I (hlavně oxidace katalyzovaná cytochromem P450) zavádějí nebo odhalují reaktivní chemickou skupinu, zatímco reakce Fáze II připojují ve vodě rozpustnou molekulu (jako je kyselina glukuronová nebo síran), aby mohla být sloučenina vyloučena.

Proč stejné léčivo ovlivňuje lidi odlišně?

Zděděné rozdíly v enzymech metabolizujících léčiva, plus indukce nebo inhibice těchto enzymů jinými léčivy a potravinami, mění rychlost odbourávání léčiva, což vede k různým hladinám v krvi ze stejné dávky.