Синтез на хормони на надбъбречната кора и функция на зоните

Надбъбречната кора превръща холестерола в стероидни хормони чрез наредена поредица от ензимни реакции. Трите й хистологични зони експресират различни комбинации от стероидогенни ензими, поради което всяка зона произвежда характерен клас хормони: минералокортикоиди — в外ната зона, глюкокортикоиди — в средната, и андрогени — в вътрешната зона.

Definition

Синтезът на хормони на надбъбречната кора е ензимното превръщане на холестерола в минералокортикоиди, глюкокортикоиди и надбъбречни андрогени от кортекса, като всяка от трите му зони (гломерулоза, фасцикулата, ретикуларис) произвежда отделен клас стероиди в съответствие с експресираните от нея ензими.

Scope

Тази тема обхваща биохимията на кортикалната стероидогенеза и принципа на функционалното зониране. Разглеждат се холестеролният субстрат, ограничаващата скоростта стъпка на разцепване на страничната верига, ензимите от групите на цитохром P450 и хидроксистероид дехидрогеназите, и начинът, по който зона-специфичната ензимна експресия насочва пътя към алдостерон, кортизол или DHEA. Регулацията на глюкокортикоидите и минералокортикоидите, както и медулата, са разгледани в свързани теми.

Core questions

• Как холестеролът навлиза в стероидогенния път и защо разцепването на страничната верига е ограничаващата скоростта стъпка?
• Кои ензими се експресират в отделните кортикални зони и как това определя произведения хормон?
• Защо зона гломерулоза произвежда алдостерон, а не кортизол, въпреки че споделя по-голяма част от пътя?

Key concepts

• Холестерол като стероиден прекурсор
• Протеин StAR и внос на холестерол
• CYP11A1 (ензим за разцепване на страничната верига на холестерол)
• Функционално зониране
• Зона гломерулоза, фасцикулата, ретикуларис
• CYP11B1 (11-бета-хидроксилаза) срещу CYP11B2 (алдостерон-синтаза)
• CYP17A1 и разклонението за кортизол/андрогени
• Прегненолон и прогестеронови интермедиати

Mechanisms

Стероидогенезата започва с регулирания внос на холестерол в митохондрията, улеснен от стероидогенния остро-регулаторен протеин (StAR); там ензимът за разцепване на страничната верига CYP11A1 превръща холестерола в прегненолон — ангажираната и ограничаваща скоростта стъпка, обща за всички кортикални зони. От прегненолон по-нататъшният път зависи от това кои ензими дадена зона експресира. Зона гломерулоза не притежава CYP17A1 и уникално експресира алдостерон-синтаза (CYP11B2), насочвайки стероидите към алдостерон. Зона фасцикулата експресира CYP17A1 с 17-алфа-хидроксилазна активност и CYP11B1, произвеждайки кортизол. Зона ретикуларис експресира CYP17A1 с изразена 17,20-лиазна активност, благоприятстваща синтеза на андрогените DHEA и DHEA-сулфат. Това зона-специфично разпределение на ензимите е молекулярната основа на функционалното зониране.

Clinical relevance

Дефектите в специфични стероидогенни ензими водят до разпознаваеми модели на хормонален излишък и недостатъчност; класически пример са вродените надбъбречни хиперплазии, при които блокирането на дадена стъпка пренасочва прекурсорите и променя секрецията на глюкокортикоиди, минералокортикоиди и андрогени. Познаването на пътя обяснява защо възникват тези модели. Тази статия описва нормалната и нарушената биохимия за справочни цели и не служи като основа за диагностициране или лечение на отделно лице.

Evidence & guidelines

Пътят и неговата ензимология са добре установени и консолидирани в обширни прегледи (Miller & Auchus, 2011; Payne & Hales, 2004) и стандартни учебници по ендокринология и физиология. Съществува широк консенсус относно ензимните стъпки и зонирането; тази тема представя установена физиология, а не оспорвани открития.

History

Кортикалните стероиди са изолирани и техните структури определени през 30-те и 40-те години на ХХ в. — работа, за която Кендъл (Kendall), Райхщайн (Reichstein) и Хенч (Hench) получиха Нобелова награда. Ензимологията беше изяснена в по-късните десетилетия на ХХ в., тъй като отделните ензими от цитохром P450 са пречистени и клонирани, а откритието на протеина StAR през 90-те години обясни регулирания, ограничаващ скоростта внос на холестерол, иницииращ пътя.

Key figures

• Walter Miller
• Richard Auchus
• Edward Kendall
• Tadeusz Reichstein

Seminal works

• miller-2011
• payne-2004

Frequently asked questions

Каква е ограничаващата скоростта стъпка в надбъбречната стероидогенеза?

Доставката на холестерол в митохондрията, опосредствана от протеина StAR, последвана от превръщането му в прегненолон от ензима за разцепване на страничната верига CYP11A1. Това е ангажираната стъпка, обща за трите кортикални зони.

Защо само зона гломерулоза произвежда алдостерон?

Защото гломерулозата уникално експресира алдостерон-синтаза (CYP11B2) и не притежава CYP17A1; липсата на 17-алфа-хидроксилиране предотвратява синтеза на кортизол и насочва пътя към алдостерон.