الكيمياء الفراغية وخصائص الأدوية الكيرالية

العديد من الأدوية كيرالية: توجد على شكل صور مرآتية غير قابلة للتطابق (متصاوغات مرآتية) تشترك في نفس الاتصال ولكنها تختلف في الترتيب ثلاثي الأبعاد. نظرًا لأن الأهداف البيولوجية هي نفسها كيرالية، يمكن أن يختلف المتصاوغان المرآتيان للدواء بشكل كبير في الفعالية، الانتقائية، الأيض، والسمية، مما يجعل الكيمياء الفراغية اعتبارًا مركزيًا في العلاقة بين البنية والنشاط.

Definition

تتعلق الكيمياء الفراغية بالترتيب ثلاثي الأبعاد للذرات في الجزيء؛ يوجد الدواء الكيرالي كمتصاوغات فراغية (خاصة المتصاوغات المرآتية) يمكن أن يختلف تفاعلها مع الأهداف البيولوجية الكيرالية، بحيث قد يكون للمتصاوغ المرآتي الأكثر نشاطًا (eutomer) والمتصاوغ الأقل نشاطًا أو غير النشط (distomer) خصائص دوائية وسمية مميزة.

Scope

يتناول المدخل المفردات الأساسية للكيمياء الفراغية (الكيرالية، المتصاوغات المرآتية، المتصاوغات الفراغية غير المرآتية، المتصاوغ الفعال والمتصاوغ الأقل فعالية)، ولماذا تميز البيئة البيولوجية الكيرالية بين المتصاوغات الفراغية، والاختلافات الناتجة في علم الأدوية والتصرف، والتحول التنظيمي والتصميمي نحو توصيف المتصاوغات الفراغية الفردية. إنها مادة مرجعية حول خاصية هيكلية، وليست إرشادات سريرية.

Core questions

• ما الذي يجعل الجزيء كيراليًا، وكيف تختلف المتصاوغات المرآتية عن المتصاوغات الفراغية غير المرآتية؟
• لماذا يمكن أن يتصرف متصاوغان مرآتيان لنفس الدواء بشكل مختلف في الجسم؟
• كيف يختلف المتصاوغ الفعال (eutomer) والمتصاوغ الأقل فعالية (distomer) في الفعالية، والتصرف، والسمية؟
• لماذا تحول تطوير الأدوية نحو توصيف المتصاوغ المرآتي الفردي؟

Key concepts

• الكيرالية والمركز الفراغي
• المتصاوغات المرآتية والمتصاوغات الفراغية غير المرآتية
• الراسيمات (الخليط الراسيمي)
• المتصاوغ الفعال (eutomer) والمتصاوغ الأقل فعالية (distomer)
• الارتباط والتعرف الانتقائي فراغيًا
• الحركية الدوائية والأيض الانتقائي فراغيًا
• الانعكاس الكيرالي
• تطوير المتصاوغ المرآتي الفردي

Key theories

نموذج التفاعل ثلاثي النقاط للتعرف الكيرالي

يتم تفسير التعرف الانتقائي للمتصاوغات المرآتية من خلال موقع ارتباط مستهدف يشارك الربيطة من خلال ثلاثة اتصالات مميزة على الأقل؛ نظرًا لأن الجزيئات المرآتية لا يمكن أن تتطابق مع الثلاثة في وقت واحد، فإن المتصاوغين المرآتيين يرتبطان بألفة مختلفة، مما يفسر النشاط الانتقائي فراغيًا.

Mechanisms

نظرًا لأن البروتينات والمستقبلات والإنزيمات والناقلات مبنية من وحدات بناء كيرالية، فإن موقع الارتباط يقدم بيئة غير متماثلة تناسب أحد المتصاوغات المرآتية بشكل أفضل من صورته المرآتية. لذلك قد يختلف المتصاوغان المرآتيان للدواء في الألفة والنشاط الجوهري (أحدهما يعمل كـ eutomer، والآخر كـ distomer أضعف أو غير نشط قد يرتبط حتى بموقع مختلف)، ويمكن أيضًا التعامل معهما بشكل مختلف بواسطة الإنزيمات الأيضية والناقلات، مما يعطي حركية دوائية انتقائية فراغية. في بعض الحالات، يتحول أحد المتصاوغات المرآتية إلى الآخر في الجسم الحي (الانعكاس الكيرالي). تعني هذه الاختلافات أن الراسيمات هي فعليًا خليط من عاملين متميزين، وهذا هو السبب في أن توصيف وتطوير المتصاوغات الفراغية الفردية أصبح ممارسة معيارية.

Clinical relevance

توضح الكيمياء الفراغية لماذا يمكن أن تختلف المتصاوغات المرآتية للدواء الكيرالي في الفعالية، والتصرف، والآثار الضارة، ولماذا لا يمكن ببساطة استبدال الراسيمات بمتصاوغها المرآتي النشط النقي. المادة هي خلفية تعليمية حول خاصية جزيئية وعواقبها الدوائية؛ وهي ليست إرشادات لاختيار أو جرعات الأدوية للمرضى.

Evidence & guidelines

يعتمد تناول الكيرالية في تصميم الأدوية على الأدبيات المراجعة حول الأدوية الكيرالية والانتقائية الفراغية لعمل الدواء، بالإضافة إلى النصوص المرجعية القياسية في الكيمياء الطبية. منذ أوائل التسعينيات، توقع منظمو الأدوية تحديد الكيمياء الفراغية للعوامل الكيرالية الجديدة وتوصيف نشاط المتصاوغات الفراغية الفردية؛ يلخص هذا المدخل المبادئ الأساسية بدلاً من إعادة إنتاج إرشادات تنظيمية أو سريرية محددة.

History

تزايد الوعي بأن المتصاوغات المرآتية يمكن أن تختلف بيولوجيًا على مدار القرن العشرين وتعمقته الخبرة مع الأدوية الكيرالية التي أظهرت متصاوغاتها الفراغية نشاطًا وسلامة مختلفين بشكل ملحوظ. تم صياغة الأطر المفاهيمية لعمل الدواء الانتقائي فراغيًا، بما في ذلك نماذج التعرف الكيرالي، بحلول الثمانينيات، ومنذ أوائل التسعينيات، أدت التوقعات التنظيمية وتحسين الفصل والتخليق الكيرالي إلى تحويل التطوير نحو تحديد وعزل المتصاوغات المرآتية الفردية غالبًا، مما جعل الكيرالية جزءًا روتينيًا من التفكير في العلاقة بين البنية والنشاط.

Debates

تطوير المتصاوغ المرآتي الفردي مقابل الراسيمات

لقد نوقش ما إذا كان يجب تطوير الدواء الكيرالي كمتصاوغ مرآتي فردي أو كراسيمات على أسس علمية وعملية؛ يمكن أن يؤدي عزل المتصاوغ الفعال (eutomer) إلى تحسين الملف العلاجي، ولكن قد تكون الراسيمات مبررة أحيانًا عندما يساهم كلا المتصاوغين المرآتيين بشكل مفيد أو يتحولان في الجسم الحي.

Key figures

• Chuong Pham-Huy
• David F. Smith
• Camille Wermuth
• E. J. Ariëns

Seminal works

• pham-huy-2006
• smith-1989

Frequently asked questions

لماذا يمكن أن يكون لمتصاوغين مرآتيين لنفس الدواء تأثيرات مختلفة؟

الأهداف البيولوجية كيرالية، لذا فإن مواقع ارتباطها غير متماثلة وتناسب أحد الأشكال المرآتية بشكل أفضل من الآخر. ونتيجة لذلك، يمكن أن يختلف المتصاوغان المرآتيان في مدى قوة ارتباطهما، وما هو التأثير الذي ينتجانه، وكيف يمتصهما الجسم ويوزعهما ويزيلهما.

ماذا يعني المتصاوغ الفعال (eutomer) والمتصاوغ الأقل فعالية (distomer)؟

في زوج من المتصاوغات المرآتية، المتصاوغ الفعال (eutomer) هو الشكل الأكثر نشاطًا دوائيًا لهدف معين، والمتصاوغ الأقل فعالية (distomer) هو الشكل الأقل نشاطًا أو غير النشط؛ قد يساهم المتصاوغ الأقل فعالية (distomer) قليلاً، أو يعمل في موقع مختلف، أو يحمل تأثيرات مميزة.