تحديد النماذج الدوائية وتصميمها
النموذج الدوائي (Pharmacophore) هو وصف تجريدي للخصائص الجزيئية التي يجب أن يمتلكها مركب ما، بترتيب مكاني معين، ليرتبط بهدف بيولوجي ويحفز أو يثبط استجابته البيولوجية. يساعد تحديد النماذج الدوائية وتصميمها على استخلاص العلاقة بين البنية والنشاط في خصائصها التفاعلية الأساسية، مما يوفر قالبًا لفهم النشاط والبحث عن جزيئات نشطة جديدة.
Definition
النموذج الدوائي هو مجموعة من الخصائص الفراغية والإلكترونية (مثل مانحات ومستقبلات الروابط الهيدروجينية، والمجموعات المشحونة أو القابلة للتأين، والمناطق الكارهة للماء، والحلقات العطرية) وهندستها ثلاثية الأبعاد النسبية الضرورية لجزيء للتفاعل الأمثل مع هدف بيولوجي محدد ولإحداث (أو تثبيط) استجابته؛ ونموذج النموذج الدوائي هو تمثيل حاسوبي لترتيب تلك الخصائص.
Scope
يتناول هذا المدخل ماهية النموذج الدوائي، وأنواع الخصائص الكيميائية التي يجسدها، وكيفية اشتقاق نماذج النماذج الدوائية من مجموعات من الروابط النشطة أو من بنية الهدف، وكيفية استخدامها في الفحص والتصميم الافتراضي. إنه مادة مرجعية وتعليمية حول مفهوم النمذجة، وليس إرشادات سريرية.
Core questions
- ما هي الخصائص الجزيئية الأساسية لربط هدف معين، وكيف يتم ترتيبها في الفضاء؟
- كيف يمكن استنتاج نموذج دوائي من مجموعة من المركبات النشطة المعروفة عندما تكون بنية الهدف غير معروفة؟
- كيف يمكن اشتقاق نموذج دوائي مباشرة من موقع ارتباط الهدف عندما تكون بنيته معروفة؟
- كيف تُستخدم نماذج النماذج الدوائية لفحص وتصميم جزيئات نشطة جديدة؟
Key concepts
- خاصية النموذج الدوائي (مانح، مستقبل، كاره للماء، عطري، شحنة)
- الترتيب المكاني للخصائص والقيود الهندسية
- نمذجة النموذج الدوائي القائمة على الرابط
- نمذجة النموذج الدوائي القائمة على البنية
- فرضية الخاصية المشتركة (الخاصية المتشاركة)
- التشكيل الحيوي النشط
- الفحص الافتراضي القائم على النموذج الدوائي
- الأحجام المستبعدة
Mechanisms
يجرد النموذج الدوائي التفاعلات غير التساهمية المحددة التي يقوم بها الرابط مع هدفه — الروابط الهيدروجينية، والاتصالات الكهروستاتيكية والكارهة للماء، والتفاعلات العطرية — في مجموعة من الخصائص المصنفة والموضوعة في ثلاثة أبعاد. عندما تكون بنية الهدف غير معروفة، يتم بناء نموذج قائم على الرابط عن طريق تراكب عدة جزيئات نشطة في تشكيلاتها الحيوية النشطة المرشحة واستخلاص الخصائص والهندسة التي تشترك فيها؛ وعندما تكون بنية الهدف متاحة، يتم اشتقاق نموذج قائم على البنية من البيئة الكيميائية لموقع الارتباط، وأحيانًا يتم توجيهه بواسطة خرائط لمواقع التفاعل المواتية من حيث الطاقة. تحدد مناطق الحجم المستبعد المساحة التي يشغلها الهدف، والتي يجب أن يتجنبها الرابط. يعمل النموذج الناتج كاستعلام: يتم فحص الجزيئات المرشحة لتلك التي يمكن أن تقدم خصائص متطابقة في الترتيب المطلوب، مما يربط النموذج الدوائي مرة أخرى بالنشاط المتوقع.
Clinical relevance
تساعد نماذج النماذج الدوائية في تفسير سبب تشارك المركبات المتنوعة هيكليًا في نفس النشاط وتوفر أساسًا منطقيًا لإيجاد وتصميم روابط جديدة لهدف معين. المحتوى هو خلفية تعليمية حول طريقة حاسوبية لتصميم الأدوية؛ يصف كيفية نمذجة التعرف الجزيئي وليس إرشادات للاستخدام السريري لأي مركب.
Evidence & guidelines
مفاهيم وطرق النماذج الدوائية موثقة في أدبيات المراجعة حول نمذجة النماذج الدوائية ودورها في اكتشاف الأدوية وفي النصوص المرجعية القياسية للكيمياء الطبية، مدعومة بالعمل الحسابي الأساسي على رسم خرائط تفاعلات الارتباط المواتية. هذه مبادئ تصميم منهجية وليست إرشادات ممارسة سريرية.
History
فكرة النموذج الدوائي — أن مجموعة محددة من الخصائص بترتيب محدد تكمن وراء النشاط — لها جذور طويلة في الكيمياء الطبية وتم تحويلها إلى حاسوبية مع نضوج النمذجة الجزيئية. دعمت طرق رسم خرائط الأماكن التي يقوم فيها الهدف بتفاعلات مواتية، مثل تحليل مسبار غودفورد القائم على الشبكة في عام 1985، التفكير القائم على البنية، بينما نمت الأساليب القائمة على الرابط لاستنتاج الخصائص المشتركة من مجموعات المواد الفعالة. بحلول الألفية الثالثة، أصبحت نمذجة النماذج الدوائية والفحص الافتراضي القائم على النماذج الدوائية أدوات راسخة، مع مراجعات تستعرض تطبيقاتها وقيودها.
Key figures
- Peter Gund
- Peter Goodford
- Sheng-Yong Yang
- Camille Wermuth
Related topics
Seminal works
- yang-2010
- goodford-1985
Frequently asked questions
- ما هو النموذج الدوائي؟
- إنه نموذج تجريدي للخصائص الكيميائية — مثل مانحات ومستقبلات الروابط الهيدروجينية، والمجموعات المشحونة، والمناطق الكارهة للماء أو العطرية — وترتيبها ثلاثي الأبعاد الذي يحتاجه الجزيء للارتباط بهدف معين وإنتاج أو تثبيط تأثيره. إنه يجسد جوهر العلاقة بين البنية والنشاط بدلاً من البنية الكاملة لأي جزيء واحد.
- ما الفرق بين نمذجة النموذج الدوائي القائمة على الرابط والقائمة على البنية؟
- يتم بناء نموذج قائم على الرابط عن طريق محاذاة عدة جزيئات نشطة معروفة واستخلاص الخصائص التي تشترك فيها، ويُستخدم عندما تكون بنية الهدف غير معروفة؛ بينما يتم اشتقاق نموذج قائم على البنية مباشرة من موقع ارتباط الهدف، ويُستخدم عندما تكون تلك البنية متاحة.