التقسيم الطبقي السكاني والنسب في دراسات الارتباط الجينومي الواسع (GWAS)

التقسيم الطبقي السكاني هو الاختلاف المنهجي في النسب بين الأفراد المقارنين في دراسة جينية. عندما تختلف الحالات والشواهد في الخلفية الوراثية، فإن أي متغير يختلف تواتره بين تلك الأنساب سيبدو مرتبطًا بالسمة حتى لو لم يكن له دور سببي - وهو عامل مربك يمكن أن ينتج إيجابيات كاذبة عبر الجينوم بأكمله. لذلك، يعد اكتشاف النسب وتعديله ضمانة أساسية لصحة اختبار الارتباط.

Definition

التقسيم الطبقي السكاني هو إرباك ارتباط النمط الجيني بالنمط الظاهري بسبب الاختلافات المنهجية في النسب بين المجموعات المقارنة، والتحكم فيه هو مجموعة من الأساليب - بشكل رئيسي المكونات الرئيسية للنسب والنماذج المختلطة - التي تعدل اختبارات الارتباط بحيث تعكس الإشارات التأثيرات داخل النسب بدلاً من النسب نفسها.

Scope

يغطي هذا الموضوع سبب إرباك اختلافات النسب لاختبارات الارتباط، وكيفية اكتشاف التقسيم الطبقي (التضخم الجينومي، تحليل المكونات الرئيسية)، وكيفية تصحيحه (متغيرات المكونات الرئيسية المشتركة، النماذج المختلطة، التحكم الجينومي)، والهاجس الأوسع للإنصاف بأن الانحياز الأوروبي في دراسات الارتباط الجينومي الواسع (GWAS) يحد من قابلية نقل النتائج والدرجات متعددة الجينات. هذا مرجع للمنهجيات، وليس إرشادات سريرية.

Core questions

• كيف تخلق اختلافات النسب بين الحالات والشواهد ارتباطات زائفة؟
• كيف يتم اكتشاف التقسيم الطبقي، وماذا يشير عامل التضخم الجينومي المتضخم؟
• كيف يصحح تحليل المكونات الرئيسية النسب؟
• متى تُفضل النماذج المختلطة للتعامل مع الهيكل والقرابة؟
• لماذا يحد الانحياز الأوروبي في دراسات الارتباط الجينومي الواسع (GWAS) من قابلية التعميم؟

Key concepts

• الإرباك بسبب النسب
• التحكم الجينومي وعامل التضخم (لامدا)
• تحليل المكونات الرئيسية للأنماط الجينية
• علامات معلومات النسب
• النماذج الخطية المختلطة للهيكل والقرابة
• الاختلاط والنسب المستمر
• قابلية نقل النتائج والدرجات متعددة الجينات عبر الأنساب

Mechanisms

إذا كانت المجموعات الفرعية ذات الأنساب المختلفة ممثلة بشكل غير متساوٍ بين الحالات والشواهد، وإذا كان كل من خطر المرض وتواتر الأليلات يختلفان بين تلك المجموعات الفرعية، فإن تواتر الأليلات سيتتبع السمة من خلال النسب بدلاً من السببية، مما يؤدي إلى تضخيم الإحصائيات الاختبارية على مستوى الجينوم. يعتمد الكشف على هذه البصمة على مستوى الجينوم: يلخص عامل تضخم التحكم الجينومي مدى تجاوز الإحصائية الاختبارية الوسيطة لتوقعاتها الصفرية، ويكشف تحليل المكونات الرئيسية للأنماط الجينية على مستوى الجينوم محاور تباين النسب بين العينات. يتضمن التصحيح عادةً المكونات الرئيسية الرائدة كمتغيرات مشتركة في الانحدار، مما يمتص إشارة النسب، أو يستخدم نماذج خطية مختلطة تأخذ في الاعتبار الهيكل والقرابة الخفية بشكل مشترك عبر مصفوفة العلاقة الجينية. تساعد اللوحات المرجعية مثل مشروع 1000 جينوم في وضع العينات على خريطة نسب عالمية وتوفير معلومات للاستيفاء. نظرًا لأن معظم عينات دراسات الارتباط الجينومي الواسع (GWAS) هي من أصول أوروبية، فإن حتى التحليلات المصححة جيدًا تنتج تقديرات تأثير ودرجات متعددة الجينات تنتقل بشكل غير كامل إلى المجموعات السكانية الأخرى.

Clinical relevance

يعد تعديل النسب ضروريًا لصحة الأدلة الجينية المستخدمة في أبحاث الأمراض، ويؤثر تكوين النسب في الدراسات بشكل مباشر على بيولوجيا من يتم تمثيلها في النتائج والدرجات الجينومية. يصف هذا الموضوع المنهجيات واعتبارات الإنصاف؛ وهو ليس أساسًا للاختبار الجيني الفردي أو التفسير السريري.

Evidence & guidelines

تأتي المعايير هنا من الأدبيات المنهجية بدلاً من الإرشادات السريرية. قدم Price وزملاؤه (2006) تصحيح المكونات الرئيسية (نهج EIGENSTRAT) كحل قابل للتطوير؛ وقام Price وزملاؤه (2010) بمراجعة وتوسيع الاستراتيجيات بما في ذلك النماذج المختلطة؛ وقدم مشروع 1000 جينوم (2015) المرجع المتنوع اللازم لتوصيف النسب؛ ويسلط Visscher وزملاؤه (2017) الضوء على قابلية التعميم وعواقب الإنصاف لعدم توازن النسب.

History

سبق القلق من أن النسب يمكن أن يربك الارتباط الجيني دراسات الارتباط الجينومي الواسع (GWAS)، وتم تطوير مناهج مبكرة مثل التحكم الجينومي والارتباط المنظم لمعالجته. قدم إدخال تحليل المكونات الرئيسية عام 2006 طريقة سريعة على مستوى الجينوم لنمذجة النسب المستمر وأصبح ممارسة معيارية، ثم استكمل لاحقًا بأساليب النماذج المختلطة التي تتعامل أيضًا مع القرابة. مع توسع دراسات الارتباط الجينومي الواسع (GWAS) لتشمل البنوك الحيوية، أدرك المجال بشكل متزايد أن التحكم في التقسيم الطبقي ضمن العينات الأوروبية في الغالب لا يحل المشكلة الأكبر المتمثلة في نقص تمثيل الأنساب الأخرى.

Debates

هل تزيل تصحيحات النسب الإرباك بالكامل، أم يمكنها أيضًا إزالة الإشارة الحقيقية؟

تتحكم المكونات الرئيسية والنماذج المختلطة في التقسيم الطبقي بفعالية في معظم الإعدادات، لكن التمييز بين الإرباك والبيولوجيا الحقيقية المرتبطة بالنسب - وتجنب التصحيح المفرط الذي يمحو التأثيرات الحقيقية - يظل حكمًا منهجيًا، خاصة بالنسبة للسمات ذات الهيكل الجغرافي الدقيق.

هل يقوض الانحياز الأوروبي في دراسات الارتباط الجينومي الواسع (GWAS) الإنصاف والصحة؟

النتائج والدرجات متعددة الجينات المستمدة في الغالب من عينات ذات أصول أوروبية تنتقل بشكل غير كامل إلى المجموعات السكانية الأخرى، مما يثير مخاوف علمية بشأن قابلية التعميم ومخاوف تتعلق بالإنصاف بشأن توزيع فوائد الطب الجينومي.

Key figures

• Alkes Price
• David Reich
• Nick Patterson
• Noah Zaitlen
• Peter Visscher

Seminal works

• price-2006
• price-2010

Frequently asked questions

كيف يخلق التقسيم الطبقي السكاني نتائج خاطئة في دراسات الارتباط الجينومي الواسع (GWAS)؟

إذا اختلفت الحالات والشواهد في النسب، فإن المتغيرات التي يختلف تواترها بين تلك الأنساب تظهر مرتبطة بالسمة من خلال النسب بدلاً من السببية، مما ينتج ارتباطات زائفة عبر الجينوم.

كيف يتم تصحيح التقسيم الطبقي عادةً؟

يتضمن النهج القياسي المكونات الرئيسية الرائدة للأنماط الجينية على مستوى الجينوم كمتغيرات مشتركة، أو يستخدم نموذجًا خطيًا مختلطًا، بحيث تعكس اختبارات الارتباط التأثيرات داخل النسب بدلاً من اختلافات النسب نفسها.