اختلال التوازن الارتباطي ووسم تعدد الأشكال النوكليوتيدية المفردة

اختلال التوازن الارتباطي (LD) هو التواجد المشترك غير العشوائي للأليلات في مواقع مختلفة من الجينوم: تميل المتغيرات المتقاربة إلى أن تُورث معًا ككتل نمطية فردانية. هذا الارتباط هو ما يجعل دراسات الارتباط على مستوى الجينوم ميسورة التكلفة - فمصفوفة التنميط الجيني تحتاج فقط إلى تحديد مجموعة فرعية من تعدد الأشكال النوكليوتيدية المفردة (SNPs) المختارة بعناية، لأن كل وسم يمثل إحصائيًا المتغيرات غير المحددة التي يكون معها في حالة اختلال توازن ارتباطي قوي.

Definition

اختلال التوازن الارتباطي هو الارتباط الإحصائي بين الأليلات في موقعين أو أكثر - تواجدها المشترك على الأنماط الفردانية أكثر أو أقل مما هو متوقع إذا كانت مستقلة - ووسم تعدد الأشكال النوكليوتيدية المفردة هو استخدام مجموعة فرعية من المتغيرات التي، من خلال اختلال التوازن الارتباطي، تلتقط تباين المواقع المجاورة غير المحددة.

Scope

يشرح هذا الموضوع ماهية اختلال التوازن الارتباطي، وكيفية قياسه (D' و r-squared)، ولماذا يشكل كتلًا تتأثر بإعادة التركيب والتاريخ السكاني، وكيف يتم اختيار تعدد الأشكال النوكليوتيدية المفردة الوسمية لالتقاط التباين الشائع بكفاءة، وكيف يمكّن اختلال التوازن الارتباطي رسم خرائط الارتباط ويعقد تحديد المتغيرات السببية. إنه مرجع منهجي، وليس إرشادات سريرية.

Core questions

• ماذا يعني أن يكون متغيران في حالة اختلال توازن ارتباطي؟
• كيف تُستخدم D' و r-squared لتحديد كمية اختلال التوازن الارتباطي، وما هو الفرق بينهما؟
• لماذا ينقسم الجينوم إلى كتل نمطية فردانية، وما الذي يحدد حدودها؟
• كيف يتم اختيار تعدد الأشكال النوكليوتيدية المفردة الوسمية بحيث تلتقط المصفوفة معظم التباين الشائع؟
• لماذا يجعل اختلال التوازن الارتباطي من الصعب تحديد المتغير السببي الفعلي داخل منطقة مرتبطة؟

Key concepts

• النمط الفرداني وكتلة النمط الفرداني
• D' (معامل اختلال التوازن المعياري)
• r-squared (الارتباط بين العلامات)
• النقاط الساخنة لإعادة التركيب
• اختيار تعدد الأشكال النوكليوتيدية المفردة الوسمية
• لوحات الأنماط الفردانية المرجعية (HapMap، 1000 جينوم)
• التحديد الدقيق وغموض المتغير السببي

Mechanisms

تُورث الأليلات في المواقع المتقاربة معًا حتى تفصلها عملية إعادة التركيب، لذا عبر الأجيال يتلاشى اختلال التوازن الارتباطي مع المسافة الجينية ويتفكك عند النقاط الساخنة لإعادة التركيب، مما ينتج عنه كتل ذات ارتباط داخلي عالٍ. هناك مقياسان شائعان لتحديد الكمية: يقيس D' ما إذا كانت إعادة التركيب قد حدثت بين موقعين، بينما يقيس r-squared مدى جودة تنبؤ متغير بآخر ويتحكم مباشرة في القوة المفقودة عندما يمثل تعدد الأشكال النوكليوتيدية المفردة الوسمي متغيرًا سببيًا غير محدد. نظرًا لأن المتغيرات داخل الكتلة مرتبطة بقوة، يمكن للمصفوفة تحديد النمط الجيني لمجموعة مختارة من تعدد الأشكال النوكليوتيدية المفردة الوسمية واستعادة معظم التباين الشائع، ويمكن استنتاج المتغيرات المفقودة إحصائيًا مقابل لوحات مرجعية متسلسلة مثل HapMap ومشروع 1000 جينوم. نفس الارتباط الذي يمكّن الوسم يعني أيضًا أن إشارة الارتباط مشتركة عبر العديد من المتغيرات في الكتلة، لذا فإن تحديد المتغير السببي الحقيقي يتطلب تحديدًا دقيقًا إضافيًا بدلاً من مجرد أخذ العلامة الأكثر أهمية.

Clinical relevance

تكمن بنية اختلال التوازن الارتباطي وراء كيفية توليد الأدلة الجينية على مستوى الجينوم وكيفية تفسير مناطق الارتباط في أبحاث الأمراض. يصف هذا الموضوع المنهج وعلم الوراثة السكانية؛ وهو ليس أساسًا للاختبار الجيني الفردي أو التفسير السريري.

Evidence & guidelines

تعتمد معرفة بنية اختلال التوازن الارتباطي البشري على موارد مرجعية كبيرة بدلاً من الإرشادات السريرية. قام مشروع HapMap الدولي (2007) برسم خرائط اختلال التوازن الارتباطي على مستوى الجينوم وتعدد الأشكال النوكليوتيدية المفردة الوسمية، ووسع مشروع 1000 جينوم (2015) الأنماط الفردانية المرجعية عبر مجموعات سكانية متنوعة، وتشرح المراجعات مثل Slatkin (2008) و Bush و Moore (2012) كيفية تطبيق مقاييس اختلال التوازن الارتباطي والوسم في رسم خرائط الارتباط.

History

سبق مفهوم الارتباط الأليلي علم الجينوم، لكن أهميته العملية نمت مع اكتشاف في أوائل العقد الأول من القرن الحادي والعشرين أن الجينوم البشري له بنية نمطية فردانية شبيهة بالكتل تتشكل بواسطة النقاط الساخنة لإعادة التركيب. ثم قام مشروع HapMap بفهرسة اختلال التوازن الارتباطي على مستوى الجينوم وجعل اختيار تعدد الأشكال النوكليوتيدية المفردة الوسمية ممكنًا، مما أتاح مباشرة أول مصفوفات GWAS ميسورة التكلفة. قام مشروع 1000 جينوم لاحقًا بتوسيع اللوحات المرجعية لتشمل العديد من المجموعات السكانية، مما أدى إلى تحسين الاستنتاج وكشف كيف تختلف أنماط اختلال التوازن الارتباطي حسب الأصل العرقي.

Debates

هل تنتقل أنماط اختلال التوازن الارتباطي عبر المجموعات السكانية؟

تختلف بنية النمط الفرداني واختلال التوازن الارتباطي باختلاف التاريخ السكاني، لذا فإن تعدد الأشكال النوكليوتيدية المفردة الوسمية ولوحات الاستنتاج المحسّنة في سلالة واحدة تلتقط التباين بشكل غير كامل في سلالة أخرى، مما يساهم في الأداء المنخفض للمصفوفات والنتائج المشتقة من الأوروبيين في المجموعات السكانية الأخرى.

Key figures

• Montgomery Slatkin
• Mark Daly
• David Altshuler
• Goncalo Abecasis
• William Bush

Seminal works

• slatkin-2008
• hapmap-2007
• 1000g-2015

Frequently asked questions

كيف يسمح اختلال التوازن الارتباطي لدراسة الارتباط على مستوى الجينوم (GWAS) بتحديد نمط بعض المتغيرات فقط؟

نظرًا لأن المتغيرات في كتلة نمطية فردانية مرتبطة بقوة، فإن تعدد الأشكال النوكليوتيدية المفردة الوسمية المحددة النمط الجيني تحمل معلومات حول جيرانها غير المحددة النمط الجيني، لذا فإن مصفوفة من الوسوم المختارة جيدًا تلتقط معظم التباين الشائع في الجينوم.

ما الفرق بين D' و r-squared؟

يقيس D' ما إذا كانت إعادة التركيب قد فصلت أليلين تاريخيًا، بينما يقيس r-squared مدى جودة تنبؤ متغير بآخر إحصائيًا؛ r-squared هو الكمية الأكثر صلة بقوة اختبار الارتباط القائم على تعدد الأشكال النوكليوتيدية المفردة الوسمية.