تحليل العلاقة الكمية بين البنية والنشاط (QSAR)

يحول تحليل العلاقة الكمية بين البنية والنشاط (QSAR) الملاحظة النوعية بأن البنية تشكل النشاط إلى نموذج رياضي: فهو يربط الأوصاف الرقمية للتركيب الجزيئي بنشاط بيولوجي مقاس، بحيث يمكن التنبؤ بالنشاط للمركبات التي لم تُختبر بعد. إنه الجوهر الكمي للاستدلال على العلاقة بين البنية والنشاط في الكيمياء الطبية.

Definition

العلاقة الكمية بين البنية والنشاط هي نموذج رياضي يربط الأوصاف الرقمية للتركيب الكيميائي — مثل الخصائص الفيزيائية الكيميائية، أو الطوبولوجية، أو الإلكترونية، أو خصائص المجال ثلاثي الأبعاد — بمقياس كمي للنشاط البيولوجي، من أجل تفسير اتجاهات العلاقة بين البنية والنشاط والتنبؤ بنشاط المركبات غير المختبرة.

Scope

يغطي هذا المدخل منطق وصف الجزيئات رقميًا، وتحليل هانش الكلاسيكي المبني على المعايير الفيزيائية الكيميائية، والانتقال إلى الأساليب ثلاثية الأبعاد والقائمة على المجال، وكيفية بناء النماذج والتحقق منها، وكيفية استخدامها وما يحد من موثوقيتها. إنه يتعامل مع QSAR كمنهجية نمذجة، وليس كإرشادات سريرية.

Core questions

• كيف يمكن تمثيل التركيب الكيميائي رقميًا كواصفات؟
• كيف يتم ملاءمة وتفسير العلاقة بين تلك الواصفات والنشاط؟
• ماذا تضيف طرق QSAR ثلاثية الأبعاد والقائمة على المجال مقارنة بالتحليل الكلاسيكي القائم على المعلمات؟
• كيف يتم التحقق من نموذج QSAR، وما الذي يحدد مجال التنبؤ الموثوق به؟

Key concepts

• الواصف الجزيئي
• السلسلة المتجانسة
• تحليل هانش ومعايير المستبدلات
• تحليل فري-ويلسون (مساهمة المجموعة الإضافية)
• QSAR ثلاثي الأبعاد والمجالات الجزيئية
• انحدار المربعات الصغرى الجزئية
• التحقق من النموذج ومجال التطبيق
• الإفراط في الملاءمة والارتباط العشوائي

Key theories

هانش (الطاقة الحرة الخطية) QSAR

ضمن سلسلة متجانسة، يمكن التعبير عن النشاط البيولوجي كمزيج خطي من معايير المستبدلات الفيزيائية الكيميائية — بشكل مميز مصطلح كاره للماء جنبًا إلى جنب مع مصطلحات إلكترونية وفراغية — مستندة إلى علاقات الطاقة الحرة الخطية، مما يوفر نموذجًا قابلاً للتفسير والتنبؤ بالنشاط.

QSAR ثلاثي الأبعاد القائم على المجال (CoMFA)

يقوم تحليل المجال الجزيئي المقارن بمحاذاة مجموعة من الجزيئات ويحسب مجالات التفاعل الفراغية والكهروسكونية عند نقاط الشبكة حولها، ثم يربط قيم تلك المجالات بالنشاط بواسطة المربعات الصغرى الجزئية، ويلتقط معلومات العلاقة بين البنية والنشاط ثلاثية الأبعاد وينتج خرائط للمناطق التي تؤثر فيها التغيرات في المجال على النشاط.

Mechanisms

يقوم QSAR بترميز كل جزيء كمجموعة من الواصفات — معايير فيزيائية كيميائية مثل الليبوفيلية، والمصطلحات الإلكترونية والفضائية في تحليل هانش الكلاسيكي؛ أو متغيرات مؤشر لوجود مجموعات في تحليل فري-ويلسون؛ أو، في الأساليب ثلاثية الأبعاد، قيم المجالات الفضائية والكهروسكونية التي تم أخذ عينات منها حول الجزيئات المتراصفة. ثم تقوم طريقة إحصائية أو تعلم آلة بملاءمة العلاقة بين هذه الواصفات والنشاط المقاس لمجموعة تدريب، مما ينتج نموذجًا يتم تفسيره لتحديد الميزات الهيكلية التي تدفع النشاط ويستخدم للتنبؤ بالنشاط للمركبات الجديدة. يعتمد الاستخدام الموثوق به على التحقق الدقيق، وتقدير صادق للأداء التنبؤي، واحترام مجال تطبيق النموذج — المنطقة من الفضاء الكيميائي التي تغطيها بيانات التدريب — لأن النماذج قد تعكس خلاف ذلك ارتباطًا عشوائيًا أو تفشل خارج البيانات التي بنيت عليها.

Clinical relevance

يدعم QSAR كيفية تحديد أولويات الجزيئات المرشحة وتحسينها وكيفية توليد بعض تنبؤات الخصائص والسمية في اكتشاف الأدوية وتقييم السلامة الكيميائية. المحتوى هو خلفية تعليمية حول منهجية النمذجة؛ يصف كيفية التنبؤ بالنشاط من البنية وليس إرشادات للاستخدام السريري لأي مركب.

Evidence & guidelines

تم توثيق منهجية QSAR في الأوراق التأسيسية التي قدمت التحليل القائم على المعلمات والقائم على المجال وفي المراجعات الشاملة التي تستعرض تطور المجال، وممارسات التحقق، وتوقعات أفضل الممارسات. هذه مبادئ تصميم ومنهجية نمذجة وليست إرشادات ممارسة سريرية؛ توجد إرشادات رسمية بشأن التحقق في الأدبيات التنظيمية والكيمياء المعلوماتية ولكنها ملخصة هنا فقط على مستوى المبدأ.

History

بدأ QSAR الكمي في عام 1964 عندما ربط هانش و فوجيتا النشاط البيولوجي بمعايير المستبدلات الفيزيائية الكيميائية من خلال علاقات الطاقة الحرة الخطية، بينما قدم نهج فري-ويلسون نموذجًا إضافيًا موازيًا لمساهمة المجموعة. قدم تجميع بيانات التقسيم بواسطة ليو وهانش واصفات لهذا العمل. في عام 1988، قدم كرامر وزملاؤه تحليل المجال الجزيئي المقارن، مما وسع QSAR إلى ثلاثة أبعاد. توسع المجال لاحقًا بالعديد من أنواع الواصفات وطرق التعلم الآلي، واستعرضت مراجعات مثل مسح تشيركاسوف وزملاؤه لعام 2014 تطوره ومعايير التحقق منه واتجاهاته المستقبلية.

Debates

القدرة التنبؤية، والتحقق، ومجال التطبيق

لطالما كان مدى صرامة التحقق من نماذج QSAR لكي تكون موثوقة — بما في ذلك مخاطر الإفراط في الملاءمة، والارتباط العشوائي، والاستقراء خارج مجموعة التدريب — مصدر قلق مستمر، حيث يتجه المجال نحو متطلبات التحقق الخارجي ومجالات التطبيق الصريحة.

Key figures

• Corwin Hansch
• Toshio Fujita
• Spencer Free
• James Wilson
• Richard Cramer
• Alexander Tropsha

Seminal works

• hansch-fujita-1964
• cramer-1988
• cherkasov-2014

Frequently asked questions

ما هو QSAR؟

QSAR، أو العلاقة الكمية بين البنية والنشاط، هو نموذج رياضي يربط الأوصاف الرقمية لبنية الجزيء بنشاط بيولوجي مقاس، مما يسمح بالتنبؤ بنشاط المركبات غير المختبرة وتحديد المحركات الهيكلية للنشاط.

ما الفرق بين QSAR الكلاسيكي و QSAR ثلاثي الأبعاد؟

يربط QSAR الكلاسيكي (مثل تحليل هانش) النشاط بالواصفات الفيزيائية الكيميائية أو غيرها من الواصفات المجدولة للمستبدلات أو الجزيئات بأكملها؛ بينما تقوم طرق QSAR ثلاثية الأبعاد مثل CoMFA بمحاذاة الجزيئات في ثلاثة أبعاد وتستخدم قيم المجالات الفراغية والكهروسكونية حولها، مما يلتقط معلومات العلاقة بين البنية والنشاط المكانية وينتج خرائط للمناطق التي تؤثر فيها التغيرات على النشاط.