تضاعف الحمض النووي (DNA) وانتشار العلامات

يُعد تضاعف الحمض النووي (DNA) لحظة التحدي الأكبر للذاكرة اللاجينية: فمع مرور شوكة التضاعف، تُزاح النيوكليوسومات، وتُقسّم الهستونات الأبوية بين شريطي الحمض النووي البنويين، ويصبح تمثيل الحمض النووي مؤقتًا نصف ممثل. تحدد كيفية نسخ أو استعادة علامات الكروماتين أثناء التضاعف وبعده ما إذا كانت حالات التعبير ستبقى في الجيل الخلوي التالي.

Definition

انتشار العلامات عند تضاعف الحمض النووي (DNA) هو مجموعة العمليات التي يتم من خلالها نسخ تمثيل الحمض النووي وتعديلات الهستون إلى، أو إعادة تأسيسها على، الشرائط البنوية المتضاعفة حديثًا بحيث يتم توريث حالة الكروماتين الأبوية بدلاً من فقدانها.

Scope

يغطي الموضوع الأحداث الجزيئية عند شوكة التضاعف وخلفها التي تنشر المعلومات اللاجينية: تمثيل الحمض النووي الصبغي لمواقع CpG المنسوخة حديثًا، وإعادة تدوير وفصل الهستونات الأبوية، واستعادة تعديلات الهستون على الكروماتين البنوي. إنه موضوع مرجعي في البيولوجيا الجزيئية ولا يقدم إرشادات سريرية.

Core questions

• كيف يتم نسخ تمثيل الحمض النووي (DNA) إلى الشريط الجديد في المواقع نصف الممثلة بعد التضاعف؟
• كيف يتم إعادة تدوير الهستونات الأبوية وتوزيعها بين الشريطين البنويين؟
• كيف تُستعاد تعديلات الهستون، التي لا تُنسخ من القالب، إلى كثافتها الكاملة قبل الانقسام التالي؟

Key concepts

• التعرف على CpG نصف الممثل
• إنزيم ميثيل ترانسفيراز الصيانة DNMT1 و UHRF1
• إعادة تدوير الهستون وترسيبه
• الفصل المتماثل للهستونات الأبوية
• استعادة التعديلات خلف شوكة التضاعف
• توقيت التضاعف وحالة الكروماتين

Key theories

بذر الهستون المعاد تدويره لاستعادة العلامات

تُعاد تدوير الهستونات الأبوية المعدلة على كلا الشريطين البنويين عند التضاعف، حيث تعمل كبذور؛ تتعرف إنزيمات الكتابة على العلامة المتبقية وتنسخها على هستونات جديدة مجاورة، مما يعيد نمط التعديل - آلية مقترحة لتوريث الحالات القائمة على الهستون التي لا تُقالب مباشرة.

Mechanisms

يترك تضاعف الحمض النووي (DNA) شبه المحافظ كل موقع CpG جديد نصف ممثل؛ تقوم إنزيمات ميثيل ترانسفيراز الصيانة DNMT1، التي يتم تجنيدها عبر UHRF1 الذي يرتبط بالحمض النووي نصف الممثل، بنسخ نمط التمثيل إلى الشريط البنوي. بالنسبة للهستونات، تُطرد النيوكليوسومات الأبوية أمام شوكة التضاعف وتُعاد تدوير مكوناتها على كلا الشريطين البنويين، مختلطة بهستونات مُصنّعة حديثًا وغير معدلة إلى حد كبير، مما يقلل من الكثافة المحلية لأي تعديل إلى النصف. تساعد الآلية المرتبطة بالريبليسوم على توزيع الهستونات الأبوية بشكل متماثل تقريبًا على الشريطين، ثم تقوم إنزيمات الكتابة بإعادة إدخال التعديلات باستخدام الهستونات المعاد تدويرها كقوالب. يسمح الحفاظ على تمثيل الحمض النووي واستعادة الهستون المقترنة بالتضاعف معًا بإعادة تشكيل حالة الكروماتين الأبوية قبل الدورة الخلوية التالية.

Clinical relevance

تُناقش الأخطاء في تمثيل الصيانة وتجميع الكروماتين المقترن بالتضاعف فيما يتعلق بعدم استقرار الجينوم والمرض، ويُعد الموضوع جزءًا من التعليم الأساسي حول كيفية الحفاظ على حالات الكروماتين الموروثة بدقة. يصف العمليات الجزيئية وليس أساسًا للتشخيص أو العلاج الفردي.

History

اقتُرحت فكرة إمكانية نسخ تمثيل الحمض النووي (DNA) في المواقع نصف الممثلة عندما وُصفت أنماط التمثيل لأول مرة، وتأكدت من خلال تحديد نشاط إنزيم ميثيل ترانسفيراز الصيانة، ولاحقًا، من خلال تحديد UHRF1 كقارئ يجند DNMT1 إلى الحمض النووي نصف الممثل. بالتوازي، أوضحت عقود من العمل على تجميع الكروماتين كيفية إعادة تدوير الهستونات الأبوية عند شوكة التضاعف، مع دراسات أحدث تتناول كيفية التحكم في توزيعها على الشريطين البنويين.

Debates

ما مدى تماثل فصل الهستون الأبوي، وهل يهم ذلك للذاكرة؟

ما إذا كانت الهستونات الأبوية المعاد تدويرها موزعة بالتساوي على كلا الشريطين البنويين، ومدى قوة التحيز الذي قد يحدثه عدم التماثل في توريث حالات الكروماتين، هو سؤال نشط يُدرس من خلال مكونات الريبليسوم التي تؤثر على ترسيب الهستون.

Key figures

• Genevieve Almouzni
• Steven Jacobsen
• Zhiguo Zhang
• Anja Groth

Seminal works

• probst-2009
• bostick-2007
• margueron-reinberg-2011

Frequently asked questions

كيف يتم نسخ تمثيل الحمض النووي (DNA) عندما تنقسم الخلية؟

بعد التضاعف، يكون كل موقع نصف ممثل؛ يتعرف UHRF1 على الحمض النووي نصف الممثل ويجند إنزيم ميثيل ترانسفيراز الصيانة DNMT1، الذي يضيف التمثيل إلى الشريط الجديد ليتطابق مع النمط الأبوي.

إذا لم تُنسخ تعديلات الهستون من القالب، فكيف تُورث؟

تُعاد تدوير الهستونات الأبوية المعدلة على الشرائط البنوية وتعمل كبذور؛ تتعرف إنزيمات الكتابة على العلامات المتبقية وتنسخها على هستونات جديدة مجاورة، مما يعيد النمط قبل الانقسام التالي.