مثيلة الحمض النووي وتعديلات الهيستون

تُعد مثيلة الحمض النووي (DNA methylation) وتعديلات الهيستون (histone modifications) من أفضل الأنظمة الموصوفة للوسم اللاجيني التساهمي. فمن خلال تأثيرهما على الحمض النووي نفسه وعلى بروتينات الهيستون التي يلتف حولها الحمض النووي، فإنهما يساعدان في تحديد أنماط التعبير الجيني القابلة للتوريث عبر انقسام الخلية دون تغيير التسلسل الأساسي للحمض النووي. تجمع هذه المنطقة العلامات الكيميائية، والإنزيمات التي تضعها وتزيلها، والبروتينات التي تفسرها.

Definition

مثيلة الحمض النووي وتعديلات الهيستون هي تغييرات كيميائية تساهمية، قابلة للعكس إنزيميًا، تحدث على قواعد الحمض النووي وعلى بروتينات الهيستون، وتعمل على تعديل بنية الكروماتين ونسخ الجينات مع ترك تسلسل الحمض النووي دون تغيير، وتشكل معًا طبقة أساسية من التنظيم اللاجيني.

Scope

توجه هذه المنطقة القارئ إلى العلامات التساهمية على الكروماتين: مثيلة السيتوزين في الحمض النووي، وأستلة، ومثيلة، والتعديلات ذات الصلة لذيل الهيستون. وتقدم عائلات الإنزيمات التي تنشئ هذه العلامات وتفسرها وتعكسها، وكيفية ارتباط النظامين ميكانيكيًا. يُعهد بالمعالجة التفصيلية لكل علامة وفئة إنزيمية إلى إدخالات الموضوع؛ المنطقة نفسها هي نظرة عامة توجيهية وليست إرشادًا سريريًا.

Sub-topics

• مثيلة الحمض النووي (DNA Methylation)
• إنزيمات ناقلات ميثيل الحمض النووي وإنزيمات TET
• أسيتلة الهستونات
• مثيلة الهستونات
• كاتبات وقارئات وماحيات العلامات فوق الجينية

Core questions

• كيف تؤثر العلامات التساهمية على الحمض النووي والهيستونات في ما إذا كان الجين يُنسخ؟
• ما هي عائلات الإنزيمات التي تضع هذه العلامات وتقرأها وتزيلها، وكيف يتم استهداف نشاطها؟
• كيف ترتبط أنظمة مثيلة الحمض النووي وتعديل الهيستون ميكانيكيًا؟
• كيف تنتشر هذه العلامات عبر تضاعف الحمض النووي لإعطاء ذاكرة لاجينية؟

Key concepts

• علامات الكروماتين التساهمية
• 5-ميثيل سايتوسين
• تعديلات ذيل الهيستون
• الكتاب والقراء والماسحات
• التفاعل المتبادل بين مثيلة الحمض النووي وعلامات الهيستون
• حالات التعبير الجيني القابلة للتوريث
• الكروماتين المغاير والكروماتين الحقيقي

Key theories

فرضية شفرة الهيستون

يُقترح أن تشكل مجموعات مميزة من تعديلات الهيستون 'شفرة' تقرأها البروتينات المؤثرة لتحديد حالات الكروماتين ونتائج النسخ، مما يوسع القدرة المعلوماتية للجينوم إلى ما وراء تسلسل الحمض النووي.

الذاكرة اللاجينية من خلال العلامات التساهمية

توفر أنماط مثيلة الحمض النووي، التي تنتشر بواسطة إنزيمات ميثيل ترانسفيراز الصيانة بعد التضاعف، آلية تُحفظ بها حالات التعبير الجيني عبر أجيال الخلايا.

Mechanisms

تعمل طبقتان متفاعلتان على الكروماتين. في الطبقة الأولى، تُضاف مجموعات الميثيل إلى قواعد السيتوزين في الحمض النووي، بشكل أساسي عند ثنائيات النوكليوتيد CpG، والتي يمكن أن تجذب معقدات قمعية وتثبت إسكات النسخ. في الطبقة الثانية، تُزين الذيول الطرفية N لبروتينات الهيستون بمجموعات الأسيتيل والميثيل ومجموعات أخرى تغير من تكثف الكروماتين وتخلق مواقع ربط للبروتينات المؤثرة. ترتبط الطبقتان: فالحمض النووي المُمَثْيَل وعلامات الهيستون المحددة تجذب آليات بعضها البعض، مما يعزز الحالات القمعية أو المتساهلة. توضع العلامات بواسطة إنزيمات 'الكاتب'، وتتعرف عليها وحدات 'القارئ'، وتُزال بواسطة إنزيمات 'الماسح'، مما يجعل النظام ديناميكيًا وقابلًا للعكس.

Clinical relevance

تتغير العلامات اللاجينية التساهمية في العديد من حالات الأمراض، وفهمها يدعم تفسير الدراسات اللاجينية والجينية اللاجينية في العلوم الصحية. تصف هذه المنطقة كيفية تنظيم العلامات وإنزيماتها كمرجع لمزيد من الدراسة؛ وهي وصفية وليست أساسًا للتشخيص الفردي أو قرارات العلاج.

Evidence & guidelines

تجمع هذه المنطقة الأدبيات التأسيسية والمراجعات المتعلقة ببيولوجيا الكروماتين. إن اقتران أنظمة مثيلة الحمض النووي وتعديل الهيستون ودورهما في تنظيم الجينات القابل للتوريث راسخ جيدًا في البيولوجيا الجزيئية، على الرغم من أن التعيينات المحددة للعلامة-الوظيفة لا تزال قيد التنقيح مع نضوج طرق رسم الخرائط على مستوى الجينوم.

History

ظهر الاعتراف بأن مثيلة الحمض النووي يمكن أن تحمل معلومات تنظيمية قابلة للتوريث في السبعينيات والثمانينيات، وصاغ بيرد (Bird) تركيبها كأساس للذاكرة اللاجينية. بالتوازي، أدى اكتشاف أن ذيول الهيستون تُعدل بشكل واسع وقابل للعكس، والذي بلوره ستراهل وأليس (Strahl and Allis) في 'لغة تعديلات الهيستون التساهمية'، إلى تأسيس نظام العلامات الرئيسي الثاني. تقاربت هاتان الفكرتان في رؤية متكاملة للوسم التساهمي للكروماتين على مدى العقدين التاليين.

Key figures

• C. David Allis
• Thomas Jenuwein
• Adrian Bird
• Tony Kouzarides
• Howard Cedar

Seminal works

• bird-2002
• strahl-allis-2000
• kouzarides-2007
• cedar-bergman-2009

Frequently asked questions

هل تغير مثيلة الحمض النووي وتعديلات الهيستون تسلسل الحمض النووي؟

لا. كلاهما علامات كيميائية تساهمية على قواعد الحمض النووي أو بروتينات الهيستون تؤثر على التعبير الجيني وبنية الكروماتين دون تغيير تسلسل النوكليوتيدات الأساسي، وهذا ما يجعلهما لاجينيين.

كيف يرتبط نظاما العلامات ببعضهما البعض؟

إنهما مرتبطان ميكانيكيًا: فالحمض النووي المُمَثْيَل وتعديلات الهيستون المحددة يمكن أن تجذب إنزيمات وبروتينات القارئ الخاصة ببعضها البعض، بحيث يعزز النظامان حالات الكروماتين القمعية أو المتساهلة المشتركة.