علم التخلق للسرطان

يدرس علم التخلق للسرطان التغيرات الموروثة في التعبير الجيني التي تصاحب وتساهم في التحول الخبيث دون تغيير تسلسل الحمض النووي. يصف هذا العلم كيف تعيد الخلايا السرطانية كتابة ميثيلتها للحمض النووي، وتعديل الهستونات، ومناظر الكروماتين بحيث تصمت الجينات الكابحة للأورام ويصبح الجينوم غير مستقر، وكيف تتعاون هذه التغيرات القابلة للعكس مع الطفرات الجينية.

Definition

علم التخلق للسرطان هو دراسة التغيرات اللاجينية — وبشكل رئيسي ميثيل الحمض النووي الشاذ وتعديل الهستون — التي تحدث في الخلايا السرطانية وتساهم في بدء الورم وتطوره عن طريق تغيير التعبير الجيني بدلاً من تسلسل الجين.

Scope

يغطي المدخل التغيرات اللاجينية المحددة للخلية السرطانية — نقص الميثيل الشامل للحمض النووي، وفرط الميثيل البؤري للمحفزات، واضطراب علامات الهستون، وطفرات إعادة تشكيل الكروماتين — ومفهوم الجينوم اللاجيني للسرطان كمكمل للجينوم السرطاني. إنه مرجع تعليمي حول الآلية والأدلة، وليس إرشادات سريرية للأورام.

Core questions

• لماذا تظهر جينومات السرطان نقص ميثيل شامل وفرط ميثيل موضعي في نفس الوقت؟
• كيف تتعاون التغيرات اللاجينية والوراثية في تكون الأورام؟
• ما هي التغيرات اللاجينية التي تعتبر محفزات وما هي التي تعتبر عابرة؟
• كيف يمكن رسم خرائط الجينوم اللاجيني للسرطان واستغلاله سريريًا؟

Key concepts

• الجينوم اللاجيني للسرطان
• نقص الميثيل الشامل للحمض النووي
• فرط ميثيل جزر CpG في المحفزات
• إسكات الجينات الكابحة للأورام
• التعاون اللاجيني-الوراثي
• تعديل الهستون الشاذ
• طفرات إعادة تشكيل الكروماتين

Mechanisms

تفقد الخلايا السرطانية بشكل مميز ميثيل الحمض النووي عبر الجزء الأكبر من الجينوم بينما تكتسب ميثيلاً كثيفًا في جزر CpG في محفزات جينات معينة. يرتبط نقص الميثيل على مستوى الجينوم بعدم استقرار الكروموسومات وإعادة تنشيط التسلسلات المكبوتة عادةً، بينما يؤدي فرط الميثيل البؤري إلى إسكات الجينات الكابحة للأورام، مما يوفر مسارًا غير طفري لنفس فقدان الوظيفة الذي قد يسببه الحذف أو الطفرة النقطية. تصاحب هذه التغيرات في ميثيل الحمض النووي تعديلات الهستون المتغيرة وطفرات في إنزيمات إعادة تشكيل الكروماتين وتعديل الهستون، مما يعيد تشكيل الجينوم اللاجيني للسرطان. نظرًا لأن كتابة ومحو هذه العلامات يتم بوساطة إنزيمية، فإن التغيرات قابلة للعكس نظريًا، مما يميزها عن الآفات الجينية.

Clinical relevance

ينتج الجينوم اللاجيني للسرطان مؤشرات حيوية تستخدم في الأبحاث للكشف والتصنيف والتشخيص، وهو هدف لفئة ناشئة من العلاجات. يلخص هذا المدخل الآلية والأدلة للتوجيه فقط ولا يقدم توصيات تشخيصية أو علاجية لأي مريض.

Epidemiology

تم توثيق ميثيل الحمض النووي الشاذ والتغيرات اللاجينية الأخرى عبر جميع أنواع السرطان البشري التي تمت دراستها تقريبًا، مما يجعل خلل التنظيم اللاجيني سمة شبه عالمية للورم الخبيث؛ تختلف الجينات المحددة المتأثرة وتواتراتها حسب نوع الورم.

History

ظهر علم التخلق للسرطان في الثمانينيات مع ملاحظة أن جينومات الأورام كانت تعاني من نقص الميثيل الشامل، تلا ذلك اكتشاف أن محفزات الجينات الكابحة للأورام يمكن إسكاتها بفرط الميثيل. بلورت مراجعة جونز وبايلين عام 2002 دور الأحداث اللاجينية في السرطان، وصاغ تركيبهما عام 2007 الجينوم اللاجيني للسرطان، وتتبع استعراضهما عام 2011 عقدًا من التقدم الترجمي، مما أرسى المجال كموازٍ لعلم الوراثة السرطانية.

Debates

هل التغيرات اللاجينية هي أسباب أم نتائج للورم الخبيث؟

لا يزال التمييز بين التغيرات اللاجينية المحفزة التي تعزز تكون الأورام والتغيرات العابرة التي تصاحب الحالة الخبيثة فقط أمرًا صعبًا، لأن العلامات اللاجينية ديناميكية وتستجيب للبيئة الخلوية المتغيرة للورم.

Key figures

• Peter A. Jones
• Stephen Baylin
• Manel Esteller
• Andrew P. Feinberg

Seminal works

• jones-baylin-2002
• jones-baylin-2007
• esteller-2008
• baylin-jones-2011

Frequently asked questions

هل يمكن أن يسبب السرطان تغيرات لاجينية وحدها؟

يمكن أن تؤدي التغيرات اللاجينية إلى إسكات الجينات الكابحة للأورام وتساهم في الورم الخبيث، ولكن في معظم أنواع السرطان تعمل جنبًا إلى جنب مع الطفرات الجينية بدلاً من أن تكون وحدها تمامًا.

لماذا تعتبر التغيرات اللاجينية في السرطان قابلة للعكس؟

على عكس طفرات الحمض النووي، تتم إضافة وإزالة علامات الميثيل والهستون بواسطة الإنزيمات، لذلك يمكن نظريًا إعادة ضبطها — وهذا هو السبب في أنها أهداف علاجية جذابة.