مرض الزهايمر
مرض الزهايمر هو السبب التنكسي العصبي الأكثر شيوعًا للخرف، وهو اضطراب تدريجي يتميز بتراكم لويحات الأميلويد بيتا وتشابكات تاو الليفية العصبية في الدماغ، وبفقدان تدريجي للذاكرة والقدرات المعرفية الأخرى. يبدأ عادةً بضعف في الذاكرة الحديثة ويتطور على مدى سنوات ليؤثر على اللغة والتفكير والتوجه والقدرة على العيش المستقل.
Definition
مرض الزهايمر هو اضطراب تنكسي عصبي تدريجي يُعرّف من الناحية العصبية المرضية بوجود لويحات الأميلويد بيتا خارج الخلوية وتشابكات ليفية عصبية داخل خلوية من بروتين تاو مفرط الفسفرة، مصحوبًا بفقدان المشابك العصبية والخلايا العصبية، وسريريًا بمتلازمة خرف غالبًا ما تكون نسيانية (أو، بشكل أقل شيوعًا، غير نمطية).
Scope
يتناول هذا المدخل علم الأمراض العصبية المميز لمرض الزهايمر، وفرضيتي الأميلويد والتاو، والمتلازمة السريرية وعروضها النموذجية وغير النموذجية، والتحول نحو التعريفات البيولوجية القائمة على المؤشرات الحيوية، ووبائيات المرض. إنه نظرة عامة مرجعية لكيفية فهم وتصنيف مرض الزهايمر، وليس دليلاً لتشخيص أو علاج أي فرد.
Core questions
- كيف يرتبط اعتلال الأميلويد بيتا والتاو ببعضهما البعض وبالأعراض؟
- لماذا يسبق الاعتلال غالبًا الأعراض السريرية بسنوات عديدة؟
- كيف يجب تعريف المرض: بالمتلازمة السريرية، أم بيولوجيًا بواسطة المؤشرات الحيوية؟
- ما الذي يفسر عدم تجانس العروض السريرية ومعدلات التقدم؟
Key concepts
- لويحات الأميلويد بيتا
- التشابكات الليفية العصبية وتاو مفرط الفسفرة
- تصنيف المؤشرات الحيوية AT(N)
- العروض النسيانية وغير النمطية (مثل القشرية الخلفية، الحبسة اللوغوبينية)
- المراحل ما قبل السريرية، والبادرية (الضعف الإدراكي المعتدل)، والخرف
- أليل APOE epsilon-4 الخطر
- اعتلال مختلط مع تغيرات وعائية دماغية وتغيرات أخرى
Key theories
- فرضية سلسلة الأميلويد
- يُقترح أن تراكم وتجمع الأميلويد بيتا هو حدث مبكر ومبدئي يؤدي إلى سلسلة من الأحداث اللاحقة بما في ذلك اعتلال تاو، والالتهاب العصبي، وفقدان المشابك العصبية، والتنكس العصبي، على الرغم من أن التسلسل السببي الدقيق والآثار العلاجية لا تزال محل نقاش.
- التعريف البيولوجي بواسطة المؤشرات الحيوية
- يقترح إطار عمل NIA-AA البحثي تعريف مرض الزهايمر لدى الأشخاص الأحياء بواسطة المؤشرات الحيوية للأميلويد والتاو والتنكس العصبي (نظام AT(N)) بدلاً من المتلازمة السريرية وحدها، مع التعامل معه كسلسلة متصلة بيولوجية.
Mechanisms
يتضمن مرض الزهايمر تجمع الأميلويد بيتا في لويحات خارج خلوية وتجمع بروتين تاو مفرط الفسفرة في تشابكات ليفية عصبية داخل خلوية، مصحوبًا بخلل وظيفي في المشابك العصبية، والتهاب عصبي، وفقدان تدريجي للخلايا العصبية، خاصة في الفص الصدغي الإنسي والقشرة الترابطية. ينتشر اعتلال تاو بنمط طوبوغرافي نمطي يتوافق مع تطور العجز المعرفي، بينما يتراكم عبء الأميلويد مبكرًا وبشكل أكثر انتشارًا. تؤطر فرضية سلسلة الأميلويد الأميلويد كمحفز أساسي؛ وتُضفي أطر المؤشرات الحيوية طابعًا رسميًا على المساهمات المنفصلة للأميلويد والتاو والتنكس العصبي، وتُقر بأن الأمراض المختلطة شائعة، خاصة لدى المرضى الأكبر سنًا (Scheltens et al., 2021; Jack et al., 2018; Dugger & Dickson, 2017).
Clinical relevance
مرض الزهايمر هو السبب الرئيسي للخرف وسبب رئيسي لاستخدام التقييم المعرفي والتصوير العصبي، وبشكل متزايد المؤشرات الحيوية السائلة والتصويرية لتوصيف التدهور المعرفي. تميز الأطر التشخيصية المراحل ما قبل السريرية، والبادرية، والخرف، وتُقر بالعروض غير النمطية. يشرح هذا المدخل كيفية تصور المرض وتقييمه؛ وهو ليس أساسًا لقرارات التشخيص أو العلاج الفردية.
Epidemiology
يمثل مرض الزهايمر غالبية حالات الخرف المقدرة في جميع أنحاء العالم، وترتفع نسبة انتشاره بشكل حاد مع التقدم في العمر. نظرًا لارتباطه القوي بالعمر، فإن العدد المطلق للأشخاص المصابين يتزايد مع تقدم السكان في العمر، مما يجعله مساهمًا رئيسيًا ومتزايدًا في العبء العالمي للأمراض العصبية (Scheltens et al., 2021).
History
وصف ألويس الزهايمر السمات السريرية المرضية للمرض في 1906-1907 لدى مريضة تعاني من خرف تدريجي، ولويحات، وتشابكات. على مدار القرن العشرين، تم التعرف على المرض كسبب شائع للخرف بدلاً من كونه حالة نادرة قبل الشيخوخة، وأعادت عملية تحديد الأميلويد بيتا وتاو كمكونات جزيئية للويحات والتشابكات، جنبًا إلى جنب مع فرضية سلسلة الأميلويد، صياغته بمصطلحات جزيئية. في الآونة الأخيرة، انتقلت معايير التشخيص من التعريفات السريرية البحتة (McKhann et al., 2011) نحو التعريفات البيولوجية القائمة على المؤشرات الحيوية (Jack et al., 2018).
Debates
- ما مدى مركزية الأميلويد في السببية والعلاج؟
- وجهت فرضية سلسلة الأميلويد الكثير من الأبحاث والتطوير العلاجي، لكن التأثيرات السريرية المتواضعة والمتنازع عليها للتدخلات المخفضة للأميلويد أبقت الأدوار السببية النسبية للأميلويد والتاو، وأفضل الأهداف العلاجية، قيد النقاش النشط.
- هل يجب تعريف مرض الزهايمر بيولوجيًا أم سريريًا؟
- يحدد تعريف المرض بواسطة المؤشرات الحيوية قبل ظهور الأعراض ويصقل البحث، لكنه يثير تساؤلات حول وصف الأشخاص الذين لديهم مؤشرات حيوية غير طبيعية ولكن لا توجد أعراض بأنهم مصابون بمرض، مما يوازن بين الدقة البيولوجية والمعنى السريري.
Key figures
- Alois Alzheimer
- John Hardy
- Clifford R. Jack
- Dennis Dickson
- Philip Scheltens
Related topics
Seminal works
- scheltens-2021
- jack-2018
- mckhann-2011
Frequently asked questions
- هل مرض الزهايمر هو نفسه الخرف؟
- لا. الخرف هو متلازمة سريرية لتدهور إدراكي مكتسب وتدريجي له أسباب عديدة؛ مرض الزهايمر هو السبب الفردي الأكثر شيوعًا لتلك المتلازمة، لكن أمراضًا أخرى (وعائية، جبهية صدغية، أجسام ليوي، واعتلالات مختلطة) تسبب الخرف أيضًا.
- ما هي التغيرات المميزة في دماغ الزهايمر؟
- السمتان المجهريتان المميزتان هما لويحات الأميلويد بيتا خارج الخلوية والتشابكات الليفية العصبية داخل الخلوية المصنوعة من بروتين تاو مفرط الفسفرة، مصحوبة بفقدان المشابك العصبية والخلايا العصبية الذي يكون أكثر وضوحًا في مناطق القشرة المرتبطة بالذاكرة والقشرة الترابطية.