Rối loạn chu trình urê

Rối loạn chu trình urê là những khiếm khuyết di truyền trong con đường chuyển đổi amoniac độc hại, được tạo ra từ quá trình phân hủy protein và axit amin, thành urê để bài tiết. Sự tắc nghẽn ở bất kỳ enzym hoặc chất vận chuyển nào của chu trình đều khiến amoniac tích tụ, và tăng amoniac máu gây độc thần kinh. Đây là những rối loạn chuyển hóa loại nhiễm độc điển hình, trong đó thiếu hụt ornithine transcarbamylase là phổ biến nhất và là dạng liên kết X duy nhất.

Definition

Rối loạn chu trình urê là sự thiếu hụt di truyền của một enzym hoặc chất vận chuyển trong chu trình urê ở gan, làm suy giảm quá trình chuyển đổi amoniac thành urê và gây tăng amoniac máu, dẫn đến bệnh lý loại nhiễm độc, chủ yếu là bệnh thần kinh.

Scope

Mục này bao gồm sinh hóa của quá trình tạo urê và giải độc amoniac, các khiếm khuyết enzym và chất vận chuyển chính, tăng amoniac máu như cơ chế độc hại chung, và các dấu hiệu chẩn đoán (amoniac, axit amin huyết tương, axit orotic niệu) được sử dụng để xác định vị trí tắc nghẽn. Đây là một tổng quan tham khảo; các rối loạn cụ thể minh họa các loại, và không có hướng dẫn quản lý hoặc liều lượng nào được cung cấp.

Key concepts

• Chu trình urê và giải độc amoniac
• Thiếu hụt carbamoyl phosphate synthetase I
• Thiếu hụt ornithine transcarbamylase (OTC) (liên kết X)
• Citrullinemia và argininosuccinic aciduria
• Tăng amoniac máu và độc tính thần kinh của nó
• Axit amin huyết tương và axit orotic niệu trong chẩn đoán
• Dị hóa protein như một yếu tố gây stress
• Khủng hoảng chuyển hóa loại nhiễm độc

Mechanisms

Nitrogen từ quá trình phân hủy axit amin được giải phóng dưới dạng amoniac, mà gan giải độc thông qua chu trình urê – một loạt các bước enzym kết hợp amoniac (và aspartate) vào urê để bài tiết qua thận. Sự thiếu hụt bất kỳ enzym chu trình nào, từ carbamoyl phosphate synthetase I và ornithine transcarbamylase qua các bước tạo ra citrulline và argininosuccinate, đều làm tắc nghẽn dòng chảy này và cho phép amoniac tích tụ. Tăng amoniac máu làm rối loạn chuyển hóa năng lượng não và dẫn truyền thần kinh và là nguyên nhân chính gây ra bệnh não được thấy trong các rối loạn này. Vị trí tắc nghẽn xác định một mô hình sinh hóa đặc trưng: nồng độ axit amin huyết tương và mức độ axit orotic niệu giúp phân biệt, ví dụ, thiếu hụt ornithine transcarbamylase với thiếu hụt carbamoyl phosphate synthetase. Vì lượng protein ăn vào và stress dị hóa làm tăng tải lượng nitrogen, các cơn khủng hoảng thường được kích hoạt bởi bệnh tật, nhịn ăn hoặc chuyển hóa protein cao, như được trình bày chi tiết bởi Brusilow và Maestri và bởi các hướng dẫn đồng thuận của Haberle.

Clinical relevance

Rối loạn chu trình urê cho thấy một sự gián đoạn duy nhất trong con đường giải độc dẫn đến nhiễm độc toàn thân, với não là mục tiêu chính của tăng amoniac máu. Việc nhận ra logic của chu trình làm rõ lý do tại sao đánh giá chẩn đoán tập trung vào amoniac, axit amin huyết tương và axit orotic niệu, và tại sao các cơn khủng hoảng chuyển hóa xảy ra sau stress dị hóa. Mục này là một tổng quan tham khảo và không cung cấp các khuyến nghị chẩn đoán, chế độ ăn uống hoặc điều trị cá nhân hóa.

Epidemiology

Các rối loạn chu trình urê riêng lẻ là hiếm gặp nhưng cùng nhau đại diện cho một nguyên nhân quan trọng gây tăng amoniac máu di truyền; thiếu hụt ornithine transcarbamylase là phổ biến nhất và, do liên kết X, có thể ảnh hưởng nghiêm trọng đến nam giới và các người mang gen nữ với mức độ khác nhau. Ước tính tỷ lệ mắc bệnh thay đổi tùy theo dân số và cách xác định, như được tóm tắt trong các hướng dẫn của Haberle.

History

Chu trình urê được Hans Krebs và Kurt Henseleit làm sáng tỏ vào năm 1932, cung cấp khuôn khổ sinh hóa mà trên đó các rối loạn sau này được lập bản đồ. Khi các enzym riêng lẻ được đặc trưng, các thiếu hụt tương ứng đã được mô tả trong suốt nửa sau thế kỷ XX, và Brusilow và Maestri đã tổng hợp sinh lý bệnh và quản lý của chúng vào những năm 1990. Các hướng dẫn đồng thuận quốc tế của Haberle và các đồng nghiệp, được xuất bản lần đầu vào năm 2012 và sửa đổi vào năm 2019, hiện nay mã hóa chẩn đoán và quản lý nhóm bệnh này.

Key figures

• Saul Brusilow
• Johannes Haberle
• Vicente Rubio
• Hans Krebs
• Kurt Henseleit

Seminal works

• brusilow-1996
• haberle-2012
• haberle-2019

Frequently asked questions

Tại sao rối loạn chu trình urê gây ra các triệu chứng thần kinh?

Khi chu trình urê không thể chuyển đổi amoniac thành urê, amoniac tích tụ trong máu. Amoniac gây độc thần kinh và làm rối loạn chuyển hóa năng lượng não và dẫn truyền thần kinh, vì vậy các đặc điểm nổi bật là thần kinh, chẳng hạn như bệnh não.

Tại sao thiếu hụt ornithine transcarbamylase khác với các rối loạn chu trình urê khác?

Đây là rối loạn chu trình urê phổ biến nhất và là rối loạn duy nhất được di truyền theo kiểu liên kết X, vì vậy nam giới bị ảnh hưởng thường bị nặng hơn trong khi người mang gen nữ có thể biểu hiện các triệu chứng khác nhau, đôi khi nhẹ hơn.