Терапевтичний індекс та межа безпеки

Терапевтичний індекс є кількісним виразом безпеки лікарського засобу: відношення між дозою, що спричиняє токсичність, та дозою, що спричиняє бажаний ефект. Великий індекс означає широкий розрив між ефективними та шкідливими дозами; вузький індекс означає, що ці дози лежать близько одна до одної. Тісно пов'язана з ним межа безпеки загострює порівняння, протиставляючи дозу, яка є ледь токсичною, дозі, яка є майже максимально ефективною.

Definition

Терапевтичний індекс — це відношення дози (або експозиції), що спричиняє токсичність у визначеної частки популяції, до дози, що спричиняє терапевтичний ефект у тієї ж частки — класично TD50/ED50 (або, у доклінічних дослідженнях, LD50/ED50). Межа безпеки — це пов'язане відношення, яке порівнює мінімально токсичну дозу з майже максимально ефективною.

Scope

Ця тема визначає терапевтичний індекс та межу безпеки, пояснює, як вони виводяться з даних доза-відповідь та кількісних даних доза-відповідь (ED50, TD50, LD50), і обговорює, що означає класифікація препарату як «препарату з вузьким терапевтичним індексом». Це довідково-освітня стаття; вона не містить інформації про дозування, графіки моніторингу чи індивідуальні схеми лікування.

Core questions

• Як розраховується терапевтичний індекс на основі кількісних кривих доза-відповідь?
• Яка різниця між терапевтичним індексом та межею безпеки?
• Чому співвідношення на рівні популяції не гарантує безпеки для будь-якої окремої особи?
• Що робить препарат «препаратом з вузьким терапевтичним індексом», і чому ця класифікація має значення для того, як його вивчають?

Key concepts

• Кількісна крива доза-відповідь
• Медіанна ефективна доза (ED50)
• Медіанна токсична доза (TD50)
• Медіанна летальна доза (LD50)
• Терапевтичний індекс (TD50/ED50)
• Межа безпеки
• Терапевтичне вікно
• Препарат з вузьким терапевтичним індексом

Mechanisms

Терапевтичний індекс будується на основі кількісних даних доза-відповідь, де частка популяції, яка демонструє визначену реакцію за принципом «все або нічого», наноситься на графік залежно від дози. Доза, що спричиняє бажаний ефект у половини популяції (ED50), порівнюється з дозою, що спричиняє токсичність (TD50) або, у дослідженнях на тваринах, летальність (LD50) у половини популяції; їхнє відношення є терапевтичним індексом. Оскільки це медіанні значення, індекс узагальнює розрив між двома кривими, але нічого не говорить про їхнє перекриття на крайніх значеннях. Межа безпеки вирішує цю проблему, порівнюючи дози на протилежних кінцях — наприклад, дозу, токсичну для малої частки, з дозою, ефективною для великої частки — надаючи більш точну картину того, наскільки близько насправді знаходяться користь і шкода.

Clinical relevance

Чи має препарат широкий або вузький терапевтичний індекс, є частиною розуміння його ризику та того, наскільки ретельно вивчається та регулюється його застосування; препарати з вузьким індексом привертають особливу увагу при оцінці доказів. Ця стаття пояснює концепцію для довідки і не надає рекомендацій щодо дозування чи моніторингу.

Evidence & guidelines

Побудова та інтерпретація терапевтичного індексу в розробці лікарських засобів були розглянуті у фармакологічній літературі, а кількісна модель доза-відповідь (ED50, TD50, LD50) є стандартним матеріалом підручників з фармакології, таких як Rang and Dale's Pharmacology та Goodman & Gilman's. Ці джерела є описовими та освітніми, а не нормативними клінічними настановами.

History

Ідея терапевтичного індексу виникла з зусиль початку двадцятого століття, пов'язаних з Полом Ерліхом, щодо кількісного визначення співвідношення між куративною та токсичною дозами препарату як «хіміотерапевтичного індексу». З розвитком кількісного аналізу доза-відповідь відношення TD50/ED50 (або LD50/ED50 у тварин) стало стандартним виразом, а межа безпеки була введена для відображення перекриття кривих, яке опускається медіанно-орієнтованим індексом.

Debates

Чи є єдине число індексу адекватним узагальненням безпеки?

Оскільки терапевтичний індекс порівнює медіани, він може маскувати небезпечне перекриття між ефективними та токсичними дозами на кінцях кривих; межа безпеки та міркування щодо варіабельності популяції необхідні для його відповідальної інтерпретації, тому сприятливий індекс сам по собі не є гарантією безпеки.

Key figures

• Paul Ehrlich

Seminal works

• muller-milton-2012
• goodman-gilman-2018-ti

Frequently asked questions

Що означає великий терапевтичний індекс?

Це означає, що існує широкий розрив між дозами, що спричиняють бажаний ефект, і дозами, що спричиняють токсичність, отже, на популяційному рівні препарат має порівняно широкий запас безпеки; однак це не усуває необхідності враховувати варіабельність між окремими особами.

Чому LD50 використовується у дослідженнях на тваринах, а не у людей?

Медіанна летальна доза (LD50) є доклінічним показником токсикології, визначеним на тваринах; у людській фармакології її замінюють медіанна токсична доза (TD50) або інші маркери шкоди, оскільки летальність не є прийнятним кінцевим результатом для вимірювання у людей.