Механізми антибіотикорезистентності

Антибіотикорезистентність — це спадкова здатність бактерій рости в присутності такої концентрації препарату, яка зазвичай їх інгібує. Незважаючи на різноманітність антибактеріальних препаратів, бактерії долають їх за допомогою невеликого набору біохімічних стратегій — інактивації препарату, модифікації або захисту його мішені, запобігання проникненню препарату або його викачування назовні — які можуть бути закодовані на хромосомі або набуті від інших бактерій.

Definition

Антибіотикорезистентність — це здатність бактеріальної популяції виживати та реплікуватися при концентраціях препарату, що інгібують чутливі штами, яка досягається шляхом ферментативної інактивації препарату, модифікації або захисту мішені, зниження проникності або активного ефлюксу, закодованого мутацією або набутими генами.

Scope

У цій статті резистентність організовано за основними біохімічними механізмами та генетичною основою, розрізняючи природжену та набуту резистентність і пояснюючи, як горизонтальне перенесення генів поширює детермінанти резистентності. Це довідковий та освітній матеріал про те, як працює резистентність; він не розглядає лікування резистентних інфекцій.

Core questions

• Які чотири основні біохімічні механізми резистентності?
• Чим природжена резистентність відрізняється від набутої?
• Як мобільні генетичні елементи поширюють гени резистентності між бактеріями?
• Чому в деяких бактеріальних популяціях накопичується мультирезистентність?

Key concepts

• Ферментативна інактивація препарату (наприклад, бета-лактамази, аміноглікозид-модифікуючі ферменти)
• Модифікація мішені та захист мішені
• Зниження проникності (втрата порів)
• Активні ефлюксні насоси
• Природжена проти набутої резистентності
• Горизонтальне перенесення генів (плазміди, транспозони, інтегрони)
• Селективний тиск та мультирезистентність

Mechanisms

Резистентність діє через чотири повторювані стратегії. По-перше, ферментативна інактивація, при якій бактерії виробляють ферменти, що хімічно модифікують або руйнують препарат — бета-лактамази, що гідролізують бета-лактамне кільце, є архетипом (Bush & Bradford, 2016). По-друге, модифікація мішені або її захист, де мутація, ферментативна модифікація мішені (як-от метилювання рибосомальної РНК) або захисний білок знижують зв'язування препарату. По-третє, зниження проникнення, часто через втрату або модифікацію порів зовнішньої мембрани. По-четверте, активний ефлюкс, при якому мембранні насоси викачують препарат, часто з широким спектром субстратів, що призводить до мультирезистентності (Blair et al., 2015; Alekshun & Levy, 2007). Генетично резистентність є або природженою (властива виду), або набутою шляхом хромосомної мутації чи горизонтального перенесення генів; плазміди, транспозони та інтегрони переносять і перемішують гени резистентності між штамами та видами, прискорюючи поширення (Partridge et al., 2018).

Clinical relevance

Біохімічні та генетичні механізми резистентності пояснюють, чому конкретні організми виявляють резистентність до конкретних препаратів і як резистентність поширюється популяціями, що лежить в основі нагляду, контролю інфекцій та раціонального використання антибіотиків. Ця стаття описує ці механізми для орієнтації та вивчення і не надає рекомендацій щодо лікування резистентних інфекцій.

Epidemiology

Бактеріальна антимікробна резистентність є провідною глобальною причиною смертності, пов'язаною з приблизно 4,95 мільйонами смертей у 2019 році та безпосередньо спричиненою близько 1,27 мільйона (Murray et al., 2022). Мобільність генів резистентності на плазмідах, транспозонах та інтегронах дозволяє детермінантам переходити між видами та збиратися в мультирезистентні лінії (Partridge et al., 2018).

History

Резистентність була визнана незабаром після початку використання перших антибактеріальних засобів, а активність бета-лактамази була описана ще до широкого клінічного застосування пеніциліну. Протягом наступних десятиліть відкриття плазмідної резистентності, а також інтегронів та транспозонів переосмислило резистентність як трансмісивну, екологічно мобільну ознаку, а не як фіксовану властивість окремих штамів (Alekshun & Levy, 2007; Partridge et al., 2018).

Key figures

• Stuart B. Levy
• Laura J. V. Piddock
• Julian Davies

Seminal works

• blair-2015
• alekshun-levy-2007
• partridge-2018

Frequently asked questions

Які основні механізми, за допомогою яких бактерії чинять опір антибіотикам?

Чотири повторювані стратегії: інактивація препарату ферментами, модифікація або захист мішені препарату, зниження проникнення препарату в клітину та викачування препарату через ефлюксні насоси.

Як антибіотикорезистентність поширюється між бактеріями?

Переважно через горизонтальне перенесення генів, при якому гени резистентності, що переносяться на мобільних елементах, таких як плазміди, транспозони та інтегрони, переміщуються між бактеріями, іноді між різними видами.