Змінена фармакокінетика при захворюваннях (ниркова/печінкова недостатність)

Ниркова та печінкова недостатність є двома органними порушеннями, що найбільш передбачувано змінюють фармакокінетику препаратів. Оскільки нирки та печінка є основними шляхами виведення препаратів та їхніх метаболітів із організму, зниження ниркової або печінкової функції зменшує кліренс, подовжує час напіввиведення та може підвищувати тканинну експозицію препарату; крім того, недостатність цих органів змінює розподіл препарату та метаболізм через вторинні ефекти на зв'язування з білками плазми, водно-електролітний баланс і кровотік.

Definition

Змінена фармакокінетика при захворюваннях — це систематичні зміни всмоктування, розподілу, метаболізму та виведення препаратів, зумовлені органною дисфункцією — переважно нирковою та печінковою недостатністю, — що знижують кліренс і змінюють тканинну експозицію препарату порівняно з особами з нормальною функцією органів.

Scope

Ця тема охоплює зміни всмоктування, розподілу, метаболізму та виведення препаратів при порушеній функції нирок та печінки: зниження ниркового кліренсу препаратів та активних метаболітів; зниження печінкового метаболізму та зміна ефекту першого проходження; а також непрямі ефекти органної патології на зв'язування з білками плазми, об'єм розподілу та експресію транспортерів і ферментів. Це механістична довідкова тема; правил дозування не надається.

Core questions

• Яким чином зниження функції нирок змінює кліренс препаратів, що виводяться нирками, та їхніх метаболітів?
• Яким чином печінкова недостатність змінює метаболізм препарату та ефект першого проходження?
• Яким чином органні захворювання змінюють зв'язування з білками та об'єм розподілу?
• Чому ефект недостатності є більш вираженим для одних препаратів, ніж для інших?

Key concepts

• Нирковий кліренс та швидкість клубочкової фільтрації
• Печінковий кліренс та коефіцієнт екстракції
• Метаболізм першого проходження
• Накопичення активних та токсичних метаболітів
• Зміни зв'язування з білками плазми
• Зміщення об'єму розподілу
• Подовження часу напіввиведення

Mechanisms

Нирки виводять багато препаратів та водорозчинних метаболітів шляхом клубочкової фільтрації та канальцевого транспорту, тому зниження швидкості клубочкової фільтрації зменшує нирковий кліренс і може призводити до накопичення активних або токсичних метаболітів (Hartmann et al., 2010). Печінка виводить препарати шляхом метаболізму та жовчної екскреції; печінкова недостатність знижує метаболічну ємність ферментів і, зменшуючи портальний кровотік та порушуючи синусоїдальну архітектуру, змінює ефект першого проходження, так що пероральна біодоступність препаратів з високим ступенем екстракції може зростати (Verbeeck, 2008). Обидва захворювання також змінюють концентрацію білків плазми та зв'язування, порушують водно-електролітний баланс і об'єм розподілу, а також можуть модулювати експресію метаболізуючих ферментів і транспортерів, тому зміни в тканинній експозиції відображають поєднання зниженого кліренсу та зміненого розподілу (Wilkinson, 2005).

Clinical relevance

Ниркова та печінкова недостатність є одними з найпоширеніших причин відхилення тканинної експозиції препарату від типової для дорослих, що робить їх центральними для оцінки доказів і виконання регуляторних вимог щодо досліджень фармакокінетики при органній недостатності. Ця стаття пояснює зміни фармакокінетики з довідковою та освітньою метою; вона описує механізми і не є підставою для дозування або прийняття індивідуальних терапевтичних рішень.

Evidence & guidelines

Розуміння цієї теми ґрунтується на оглядах клінічної фармакології щодо фармакокінетики при органній недостатності. Регуляторні органи вимагають і надають настанови для проведення спеціальних фармакокінетичних досліджень при нирковій та печінковій недостатності в процесі розробки препарату, які характеризують, яким чином недостатність змінює тканинну експозицію для конкретного препарату.

History

Починаючи з 1970-х років клінічна фармакологія встановила, що органна недостатність систематично порушує метаболізм препаратів: печінковий метаболізм першого проходження при захворюваннях печінки та ниркове виведення при нирковій недостатності були задокументовані як провідні механізми. Ця робота лягла в основу сучасної вимоги характеризувати препарати при нирковій та печінковій недостатності.

Key figures

• Roger K. Verbeeck
• Frieder Keller
• Grant R. Wilkinson

Seminal works

• verbeeck-2008
• hartmann-2010
• wilkinson-2005

Frequently asked questions

Чому ниркова або печінкова недостатність підвищує тканинну експозицію препарату?

Ці органи є основними шляхами виведення препаратів; при зниженні їхньої функції кліренс зменшується, а час напіввиведення подовжується, тому задана доза забезпечує вищі та триваліші концентрації препарату.

Чи однаково впливає недостатність на всі препарати?

Ні. Ефект найбільш виражений для препаратів, що суттєво залежать від ураженого органу для виведення, і менший для препаратів, що кліренсуються переважно іншим органом або шляхами, на які захворювання не впливає.