Fonksiyonel Genomik ve Yol Analizi
Fonksiyonel genomik, bir genomda ne yazılı olduğunu değil, bu dizilerin ne iş yaptığını — genlerin, düzenleyici elementlerin ve ürünlerinin hücresel ve organizmal fonksiyona nasıl katkıda bulunduğunu — araştırmaktadır. Yol analizi ise, gen veya varyant listelerini bilinen biyolojik yolların, ontolojilerin ve ağların bağlamına yerleştiren, ham genomik bulguları test edilebilir biyolojik hipotezlere dönüştüren yorumlayıcı katmanı oluşturmaktadır.
Tanım
Fonksiyonel genomik, gen ve genom fonksiyonunun — transkriptlerin, proteinlerin ve düzenleyici elementlerin faaliyetleri ve etkileşimlerinin — genom ölçeğinde incelenmesidir; yol analizi ise genomik sonuçları derlenmiş biyolojik yollar, ontolojiler ve moleküler ağlar açısından yorumlayan hesaplamalı yöntemler kümesini ifade etmektedir.
Kapsam
Bu alan, okuyucuyu genomik verileri biyolojik olarak yorumlayan disiplinler arasında yönlendirmektedir: varyantların fonksiyonel sonuçlarının açıklanması, gen setlerinin tanımlanmış yollarda zenginleşip zenginleşmediğinin test edilmesi, gen fonksiyonunun kontrollü kelime dağarcıkları ve derlenmiş veri tabanları aracılığıyla düzenlenmesi, genlerin ve proteinlerin etkileşimli ağlar olarak modellenmesi ve ortoloji (orthology) yoluyla türler arası fonksiyonun çıkarılması bu kapsamda yer almaktadır. Bu metin bir referans ve eğitimsel genel bakış niteliğindedir; bir protokol veya klinik rehberlik sağlamamaktadır.
Alt konular
Temel sorular
- Belirli bir gen, varyant veya genomik element hangi biyolojik fonksiyonu yerine getirmektedir?
- Bir çalışma bir gen listesi ortaya koyduğunda, hangi yollar veya biyolojik süreçler aşırı temsil edilmektedir?
- Gen fonksiyonu tutarlı, makine tarafından okunabilir bir kelime dağarcığında nasıl tanımlanabilmektedir?
- Genler ve proteinler, izole olmak yerine sistemler olarak nasıl etkileşime girmektedir?
- Bir organizmada belirlenen fonksiyon, evrimsel ilişki yoluyla başka bir organizmaya nasıl aktarılabilmektedir?
Anahtar kavramlar
- Genotip-fenotip yorumlaması
- Fonksiyonel açıklama (annotation)
- Gen seti zenginleşmesi ve aşırı temsili
- Kontrollü kelime dağarcıkları ve ontolojiler
- Biyolojik yollar ve reaksiyon ağları
- Moleküler etkileşim ağları
- Ortoloji ve fonksiyonun evrimsel korunumu
Mekanizmalar
Fonksiyonel yorumlama, çeşitli katmanları birbirine bağlamaktadır. Dizi düzeyindeki açıklama (annotation), bir varyantın moleküler sonucunu, örneğin bir protein kodlayan diziyi veya düzenleyici bir bölgeyi değiştirip değiştirmediğini tahmin etmektedir; bu tahminler, büyük konsorsiyumlar tarafından üretilen genom çapındaki fonksiyonel element katalogları gibi kaynaklardan yararlanılarak yapılmaktadır. Gen düzeyindeki yorumlama, birçok geni yollar halinde bir araya getirmekte ve bir sonucun belirli biyolojik süreçlerde yoğunlaşıp yoğunlaşmadığını test etmektedir; bu testler, seçilmiş bir listede aşırı temsil (over-representation) yoluyla veya tam sıralı bir gen listesinde zenginleşme (enrichment) yoluyla gerçekleştirilmektedir. Gene Ontology gibi kontrollü kelime dağarcıkları, bu testleri tekrarlanabilir kılan ortak terimleri sağlamakta, derlenmiş yol veri tabanları ise reaksiyon ve süreç haritalarını sunmaktadır. Son olarak, ağ ve karşılaştırmalı yaklaşımlar, genler arasındaki ilişkileri — fiziksel etkileşimler, fonksiyonel ilişkiler ve türler arası ortolog (orthologous) ilişkiler — modellemektedir; böylece fonksiyon aktarılabilmekte ve hastalık mekanizmaları, bağlantılı sistemlerin bozulmaları olarak anlaşılabilmektedir.
Klinik önem
Fonksiyonel genomik ve yol analizi, genomik bulguların araştırma ve translasyonel (translational) ortamlarda nasıl yorumlandığının temelini oluşturmaktadır: aday varyantların önceliklendirilmesi, bir dizi düzensiz genin neden belirli bir biyolojik sürece işaret ettiğinin açıklanması ve hastalığın bir ağ fenomeni olarak çerçevelenmesi bu kapsamda yer almaktadır. Bu alan, genomik verilerden biyolojik anlamın nasıl çıkarıldığını tanımlamakta olup, bireysel tanı veya tedavi kararları için bir temel olarak değil, referans amaçlı bir yönlendirme olarak tasarlanmıştır.
Tarihçe
Fonksiyonel genomik, 1990'ların sonları ve 2000'li yılların genom dizileme döneminden doğmuştur; bu dönemde tamamlanmış genom dizileri, binlerce genin aynı anda yorumlanması ihtiyacını ortaya çıkarmıştır. Gene Ontology (2000), gen fonksiyonu için birleştirici bir kelime dağarcığı sunmuş, KEGG (2000) yol bilgisini sistemleştirmiş ve gen seti zenginleşme analizi (2005), tüm ifade profillerini okumak için istatistiksel bir çerçeve sağlamıştır. ENCODE (2012) gibi büyük fonksiyonel element katalogları, yorumlamayı kodlamayan bölgelere genişletmiş ve ağ tıbbı (2011), hastalığı bozulmuş moleküler ağların bir sonucu olarak yeniden çerçevelemiştir.
Öne çıkan isimler
- Michael Ashburner
- Minoru Kanehisa
- Aravind Subramanian
- Albert-László Barabási
İlgili konular
Temel eserler
- ashburner-2000
- kanehisa-2000
- subramanian-2005
- encode-2012
Sıkça sorulan sorular
- Fonksiyonel genomik, yapısal genomik veya dizilemeden nasıl farklılaşmaktadır?
- Dizileme ve yapısal genomik, genomun ne içerdiğini ve nasıl organize olduğunu belirlemektedir; fonksiyonel genomik ise bu dizilerin ne iş yaptığını — genlerin, düzenleyici elementlerin ve ürünlerinin genom ölçeğindeki faaliyetlerini ve etkileşimlerini — araştırmaktadır.
- Yol analizi ne için kullanılmaktadır?
- Yol analizi, bilinen biyolojik yolların, ontoloji terimlerinin veya ağların aşırı temsil edilip edilmediğini test ederek bir gen veya varyant listesini veya sıralamasını yorumlamakta, böylece genomik bir sonucu biyolojik bir hipoteze dönüştürmeye yardımcı olmaktadır.
Bu kavram için yöntemler
- Pathway Enrichment Analysis
- Network-based pathway enrichment analysis
- Machine learning-assisted pathway enrichment analysis
- Network-based gene set enrichment analysis
- Bayesian Pathway Enrichment Analysis
- Differential pathway enrichment analysis
- Multi-omics Pathway Enrichment Analysis
- Gene Set Enrichment Analysis