Karşılaştırmalı Genomik ve Ortolog Çıkarımı
İnsan gen işlevi hakkında bilinenlerin çoğu, ilk olarak diğer organizmalarda edinilmiştir. Karşılaştırmalı genomik, türler arası genomları karşılaştırarak bu durumdan faydalanmakta ve ortolog çıkarımı, karşılık gelen genleri — yani türleşme yoluyla ortak bir atadan gelen genleri — tanımlayarak, işlevsel bilginin model organizmalardan insanlara ilkeli bir evrimsel temelde aktarılmasını sağlamaktadır.
Tanım
Karşılaştırmalı genomik, korunmuş ve farklılaşmış özellikleri belirlemek amacıyla türler arası genom dizilerinin ve içeriğinin karşılaştırılmasıdır; ortolog çıkarımı ise ortologların — yani son ortak atalarındaki tek bir genden türleşme yoluyla farklı türlerde ortaya çıkan genlerin — tanımlanmasıdır; bu, gen duplikasyonu (eşlenmesi) yoluyla ortaya çıkan paraloglardan farklıdır.
Kapsam
Bu konu, türler arası karşılaştırmanın temelini oluşturan evrimsel kavramları (homoloji, ortoloji ve paraloji), ortologik ilişkileri çıkarmak için kullanılan yöntemleri ve bu çıkarımların işlev aktarımındaki ve korunumu incelemedeki rolünü kapsamaktadır. Bu, bir referans ve eğitim konusudur ve klinik rehberlik sağlamamaktadır.
Temel sorular
- Ortologları paraloglardan ayıran nedir ve bu fark işlev çıkarımı için neden önemlidir?
- Ortologik ilişkiler dizi verilerinden nasıl çıkarılmaktadır?
- Bir türde belirlenen işlev, başka bir türe ne zaman aktarılabilmektedir?
- Korunum ve farklılaşma paternleri, gen işlevi hakkında neler ortaya koyabilmektedir?
Anahtar kavramlar
- Homoloji, ortoloji ve paraloji
- Türleşme ve duplikasyon (eşlenme) olayları
- Dizi hizalama (sequence alignment) ve benzerlik araması
- Karşılıklı en iyi eşleşmeler (reciprocal best hits) ve ortolog gruplar
- İşlevsel açıklama (functional annotation) aktarımı
- Dizi korunumu ve kısıtlaması
Mekanizmalar
Karşılaştırmalı çıkarım, diziler arasındaki benzerliği nicelleştiren ve Needleman-Wunsch global hizalama algoritması ile ardılları tarafından resmileştirilen dizi hizalaması (sequence alignment) ile başlamaktadır. Benzerlik tek başına iki homoloji türünü ayırt etmediği için, Fitch'in ayrımı merkezi bir öneme sahiptir: ortologlar bir türleşme olayında farklılaşır ve atalarına ait işlevi koruma eğilimindedir; paraloglar ise duplikasyon yoluyla farklılaşır ve yeni roller edinebilmektedir. Çıkarım yöntemleri bu ayrımı işlevsel hale getirmektedir — örneğin, genomlar arasındaki karşılıklı en iyi eşleşmeler (reciprocal best matches) yoluyla, erken dönem Ortolog Gruplar Kümeleri'nde (Clusters of Orthologous Groups) olduğu gibi proteinleri ortolog gruplara kümeleyerek veya OrthoMCL'de olduğu gibi grafik tabanlı kümeleme (graph-based clustering) ile. Ortologlar tanımlandıktan sonra, işlevsel açıklama (functional annotation) uygun dikkatle türler arasında aktarılabilmekte ve birçok genomdaki korunum paterni, hangi dizilerin işlevsel kısıtlama (functional constraint) altında olduğunu göstermektedir.
Klinik önem
Ortolog çıkarımı, model organizmalardaki keşiflerin insan genlerinin anlaşılmasına olanak tanıyan bir yöntemdir ve türler arası korunum, varyant yorumlamasında işlevsel önemin yaygın olarak kullanılan bir sinyalidir. Bu konu, türler arası ilişkilerin nasıl çıkarıldığını ve kullanıldığını açıklamaktadır; bu bir referans yönlendirmesidir ve bireysel tanı veya tedavi kararları için bir temel oluşturmamaktadır.
Tarihçe
Walter Fitch'in 1970'teki ortologlar ve paraloglar arasındaki ayrımı, evrimsel biyolojiye türler arası gen işlevi hakkında akıl yürütmek için gerekli terminolojiyi sağlamıştır; bu ayrım, Needleman-Wunsch (1970) gibi dizi hizalama (sequence-alignment) yöntemleri üzerine inşa edilmiştir. 1990'ların sonlarında tam genomlar erişilebilir hale geldikçe, Ortolog Gruplar Kümeleri (Clusters of Orthologous Groups) çerçevesi (1997) genomlar arası karşılaştırmayı sistemleştirmiştir ve OrthoMCL (2003) gibi grafik tabanlı kümeleme (graph-clustering) araçları, ortolog çıkarımını ökaryotların daha karmaşık gen ailelerine genişleterek, büyük ölçekli işlev aktarımını rutin hale getirmiştir.
Tartışmalar
- Ortoloji, eşdeğer işlevi güvenilir bir şekilde öngörmekte midir?
- Türler arası işlev aktarımı, ortologların atalarına ait rolü koruduğunu varsaymaktadır; ancak duplikasyon (eşlenme), kayıp ve farklılaşma bu durumu karmaşıklaştırmaktadır; ortologları paraloglardan ayırt etmek ve işlevin ne zaman korunduğunu değerlendirmek, merkezi metodolojik zorluklar olarak kalmaktadır.
Öne çıkan isimler
- Walter Fitch
- Eugene Koonin
- David Lipman
- David Roos
İlgili konular
Temel eserler
- fitch-1970
- tatusov-1997
- li-2003
Sıkça sorulan sorular
- Ortologlar ve paraloglar arasındaki fark nedir?
- Ortologlar, farklı türlerdeki genler olup, son ortak atalarındaki tek bir genden türleşme yoluyla türemişlerdir ve genellikle aynı işlevi korumaktadırlar; paraloglar ise bir soy hattı içinde gen duplikasyonu (eşlenmesi) yoluyla ortaya çıkar ve yeni işlevler üstlenebilmektedirler. Bu ayrım önemlidir, çünkü işlev ortologlar arasında daha güvenilir bir şekilde aktarılmaktadır.
- Türler arası dizi korunumu, varyantları yorumlamak için neden kullanılmaktadır?
- Birçok türde değişmeden kalan pozisyonlar, işlevsel kısıtlama (functional constraint) altında olma olasılığı yüksek olan bölgelerdir; bu nedenle, yüksek oranda korunmuş bir bölgedeki bir varyantın, türler arasında serbestçe değişen bir pozisyondaki bir varyanta göre işlevi bozma olasılığı daha yüksektir.