Antimetabolitler: Pürin ve Pirimidin Analogları
Pürin ve pirimidin antimetabolitleri, DNA ve RNA'nın doğal bazlarına ve nükleozitlerine benzeyecek şekilde tasarlanmış antikanser ilaçlardır. Bu yapı taşlarını taklit ederek, nükleotit sentezi enzimlerini inhibe etmekte veya kusurlu substratlar olarak nükleik asitlere dahil edilerek hücre bölünmesini durdurmaktadırlar. Bunlar, DNA'yı aktif olarak sentezleyen hücreler üzerinde en büyük etkiyi gösteren klasik S fazı-aktif ajanlardır.
Tanım
Pürin ve pirimidin antimetabolitleri, doğal nükleobazların veya nükleozitlerin yapısal analogları olup, nükleotit biyosentezindeki enzimleri rekabetçi bir şekilde inhibe etmekte veya DNA ya da RNA'ya yanlışlıkla dahil edilerek nükleik asit sentezini ve işlevini bozmaktadırlar.
Kapsam
Bu madde, nükleobaz antimetabolitlerinin iki ana ailesini, pirimidin analoglarını ve pürin analoglarını, rekabetçi inhibisyon ve hileli dahil etme (fraudulent incorporation) genel mekanizmalarını ve karakteristik hücre döngüsü bağımlılıklarını kapsamaktadır. Bu, bir farmakoloji referans konusudur ve belirli ilaçların dozajını, seçimini veya uygulamasını ele almamaktadır.
Temel sorular
- Bir baz veya nükleozit analoğu nükleik asit sentezine nasıl müdahale eder?
- Pirimidin analoglarını pürin analoglarından mekanistik olarak ayıran nedir?
- Bu ajanlar neden S fazında en aktiftir?
- DNA veya RNA'ya hileli dahil etme (fraudulent incorporation) sitotoksisiteye nasıl neden olur?
- Antimetabolitlere karşı direncin altında yatan genel mekanizmalar nelerdir?
Anahtar kavramlar
- Rekabetçi enzim inhibisyonu
- DNA veya RNA'ya hileli dahil etme (fraudulent incorporation)
- Pirimidin analogları
- Pürin analogları
- Timidilat sentaz inhibisyonu
- S fazı özgüllüğü
- Ön ilaç (pro-drug) aktivasyonu
Mekanizmalar
Antimetabolitler, fizyolojik metabolitleri taklit ederek işlev görmektedir. Fluoropirimidinler gibi pirimidin analogları, hücre içinde aktif nükleotitlere dönüştürülerek timidilat sentazı inhibe etmekte, hücreyi DNA sentezi için gerekli olan timidilattan mahrum bırakmakta ve ayrıca RNA ile DNA'ya dahil edilerek işlevlerini bozabilmektedir. Pürin analogları da benzer şekilde, pürin biyosentezini inhibe eden nükleotitlere aktive edilmekte veya hatalı substratlar olarak nükleik asitlere dahil edilmektedir. Bu etkiler DNA replikasyonu üzerinde birleştiği için, bu ajanlar S fazındaki hücreler için en ölümcül olup, onları hücre döngüsüne özgü kılmaktadır. Sitotoksisite, hem temel nükleotitlerin tükenmesinden hem de yeni sentezlenen DNA ve RNA'nın yapısal bozulmasından kaynaklanmaktadır. Direnç, değişmiş ilaç aktivasyonu veya katabolizması, hedef enzim seviyelerindeki değişiklikler ve analoğu seyrelten genişlemiş nükleotit havuzları yoluyla gelişebilmektedir (Longley et al., 2003; Goodman & Gilman, 2018).
Klinik önem
Antimetabolitler, çeşitli solid tümörler ve lösemiler için tedavinin temel taşlarından olup birçok kombinasyon rejiminde yer almaktadır ve S fazı bağımlılıkları, tedavi programlarının nasıl tasarlandığına dair bilgi vermektedir. Bu konu, sınıfın farmakolojik mekanizmasını eğitsel değerlendirme amacıyla açıklamaktadır ve tedavi rehberliği niteliği taşımamaktadır.
Kanıt ve kılavuzlar
Nükleobaz antimetabolitlerinin mekanizmaları, Goodman & Gilman gibi referanslarda ve odaklanmış mekanistik derlemelerde ayrıntılı olarak açıklanan, iyi karakterize edilmiş ders kitabı farmakolojisidir. Longley ve arkadaşlarının fluoropirimidin derlemesi, bir pirimidin analoğunun timidilat sentazı nasıl inhibe ettiğini ve nükleik asitlere nasıl dahil edildiğini geniş çapta alıntılanan bir şekilde açıklamaktadır (Longley et al., 2003; Chabner & Roberts, 2005).
Tarihçe
Antimetabolit kemoterapisi, yirminci yüzyılın ortalarında, doğal metabolit analoglarının bölünen hücreleri temel yapı taşlarından mahrum bırakabileceği anlayışıyla başlamıştır. George Hitchings ve Gertrude Elion tarafından geliştirilen pürin analogları ve daha sonra fluoropirimidinlerin tasarımı, stratejiyi lösemiler ve solid tümörler genelinde genişleterek, bu sınıfı alkilleyici ajanların yanı sıra sitotoksik tedavinin bir sütunu olarak kurmuştur (Chabner & Roberts, 2005).
Öne çıkan isimler
- Bruce Chabner
İlgili konular
Temel eserler
- longley-2003
- chabner-roberts-2005
Sıkça sorulan sorular
- Antimetabolitler neden S fazındaki hücrelere karşı en etkilidir?
- DNA'nın sentezini veya doğruluğunu bozdukları için, hücre S fazında DNA'sını aktif olarak kopyalarken en büyük etkiyi göstermektedirler, bu da onları hücre döngüsüne özgü ajanlar yapmaktadır.
- Hileli dahil etme (fraudulent incorporation) ne anlama gelir?
- Bir analoğun normal bir baz veya nükleotit ile karıştırılarak DNA veya RNA'ya dahil edilmesi anlamına gelmektedir; burada anormal yapısı nükleik asidin işlevini ve stabilitesini bozmaktadır.