วงจรยูเรีย

วงจรยูเรียเป็นวิถีเมแทบอลิซึมที่ส่วนใหญ่อยู่ในตับ ซึ่งเปลี่ยนแอมโมเนียที่เป็นพิษที่ได้จากการสลายกรดอะมิโนให้เป็นยูเรีย ซึ่งเป็นสารที่ละลายน้ำได้และมีความเป็นพิษน้อยกว่ามาก และถูกขับออกโดยไต วงจรนี้เป็นวิถีเมแทบอลิซึมแบบวงจรแรกที่ได้รับการอธิบาย และยังคงเป็นเส้นทางหลักของร่างกายในการกำจัดไนโตรเจนส่วนเกิน

Definition

วงจรยูเรียคือชุดปฏิกิริยาที่เกิดขึ้นบางส่วนในไมโทคอนเดรียและบางส่วนในไซโทซอล ซึ่งรวมแอมโมเนียและไนโตรเจนที่ได้จากแอสปาร์เตตเข้ากับคาร์บอนไดออกไซด์เพื่อสังเคราะห์ยูเรีย โดยมีการสร้างออร์นิทีนซึ่งเป็นตัวพาขึ้นใหม่ในแต่ละรอบ

Scope

เนื้อหานี้ครอบคลุมขั้นตอนเอนไซม์หลักห้าขั้นตอนของวงจร การแบ่งส่วนระหว่างไมโทคอนเดรียและไซโทซอล แหล่งไนโตรเจนสองแหล่งที่ถูกรวมเข้าด้วยกัน และวิธีการควบคุม ชะตากรรมของหมู่อะมิโนก่อนเข้าสู่วงจรจะกล่าวถึงในหัวข้อการสลาย (catabolism) และการจัดการแอมโมเนียในภาพรวมจะกล่าวถึงในหัวข้อไนโตรเจน

Core questions

• อะตอมไนโตรเจนสองอะตอมของยูเรียมาจากไหน?
• ขั้นตอนใดบ้างที่เกิดขึ้นในไมโทคอนเดรียและขั้นตอนใดบ้างที่เกิดขึ้นในไซโทซอล?
• อัตราการไหลผ่านวงจรถูกปรับให้เข้ากับภาระไนโตรเจนได้อย่างไร?

Key concepts

• คาร์บามอยล์ฟอสเฟตซินเทเทส I
• ออร์นิทีนทรานส์คาร์บามิเลส
• อาร์จินิโนซัคซิเนตซินเทเทสและไลเอส
• อาร์จิเนสและการสร้างออร์นิทีนขึ้นใหม่
• N-acetylglutamate ในฐานะตัวกระตุ้นแบบอัลโลสเตอริก
• การแบ่งส่วนระหว่างไมโทคอนเดรียและไซโทซอล

Mechanisms

ภายในไมโทคอนเดรีย แอมโมเนียและไบคาร์บอเนตจะถูกควบแน่นเป็นคาร์บามอยล์ฟอสเฟตโดยเอนไซม์คาร์บามอยล์ฟอสเฟตซินเทเทส I ซึ่งเป็นเอนไซม์ที่ต้องการตัวกระตุ้นแบบอัลโลสเตอริก N-acetylglutamate จากนั้นออร์นิทีนทรานส์คาร์บามิเลสจะรวมคาร์บามอยล์ฟอสเฟตเข้ากับออร์นิทีนเพื่อสร้างซิทรูลลีน ซึ่งจะถูกส่งออกไปยังไซโทซอล ที่นั่น อาร์จินิโนซัคซิเนตซินเทเทสจะรวมไนโตรเจนตัวที่สองจากแอสปาร์เตตเพื่อสร้างอาร์จินิโนซัคซิเนต ซึ่งอาร์จินิโนซัคซิเนตไลเอสจะแยกออกเป็นอาร์จินีนและฟูมาเรต สุดท้ายอาร์จิเนสจะไฮโดรไลซ์อาร์จินีนเป็นยูเรียและออร์นิทีน และออร์นิทีนที่สร้างขึ้นใหม่จะกลับเข้าสู่ไมโทคอนเดรียเพื่อเริ่มต้นรอบใหม่ ดังนั้น ไนโตรเจนหนึ่งอะตอมของยูเรียมาจากแอมโมเนียอิสระ และอีกอะตอมมาจากแอสปาร์เตต ในขณะที่คาร์บอนมาจากไบคาร์บอเนต อัตราการไหลจะถูกปรับโดยทั้งปริมาณของ N-acetylglutamate ซึ่งสะท้อนถึงภาระไนโตรเจนโดยรวม และโดยการเปลี่ยนแปลงปริมาณเอนไซม์ในระยะยาว

Clinical relevance

ภาวะขาดเอนไซม์ในวงจรยูเรียที่ถ่ายทอดทางพันธุกรรมจะทำให้การกำจัดไนโตรเจนบกพร่องและอาจนำไปสู่การสะสมของแอมโมเนียได้ วงจรนี้มีความสำคัญต่อการที่ร่างกายได้รับการปกป้องจากความเป็นพิษของแอมโมเนีย เนื้อหานี้อธิบายวิถีเมแทบอลิซึมและวิธีการศึกษา การวินิจฉัยและการจัดการความผิดปกติของวงจรยูเรียเป็นไปตามแนวทางปฏิบัติที่เป็นเอกฉันท์ของผู้เชี่ยวชาญ และไม่ได้กล่าวถึงเป็นคำแนะนำส่วนบุคคลในที่นี้

Epidemiology

ความผิดปกติของวงจรยูเรียเป็นความผิดปกติทางเมแทบอลิซึมแต่กำเนิดที่พบได้ยาก แนวทางปฏิบัติที่เป็นเอกฉันท์ได้สรุปความถี่รวมและการรับรู้ทางคลินิก ในขณะที่การประมาณการโดยละเอียดเป็นของแหล่งข้อมูลทางคลินิกเฉพาะทาง

Evidence & guidelines

ชีวเคมีเป็นความรู้ที่ได้รับการยอมรับในตำราเรียน สำหรับความผิดปกติทางคลินิกของวงจร ได้มีการเผยแพร่และแก้ไขแนวทางปฏิบัติที่เป็นเอกฉันท์ระหว่างประเทศ (Haeberle et al., 2012; 2019) ซึ่งเนื้อหาปัจจุบันอ้างอิงเพียงเพื่อระบุว่ามาตรฐานทางคลินิกอยู่ที่ใด

History

ฮันส์ เครบส์ และ เคิร์ต เฮนเซไลต์ ได้อธิบายวงจรออร์นิทีนของการสร้างยูเรียในปี 1932 ซึ่งเป็นวงจรเมแทบอลิซึมแรกที่ได้รับการยอมรับ งานวิจัยต่อมา โดยเฉพาะอย่างยิ่งโดย ซาราห์ แรทเนอร์ ได้ระบุขั้นตอนของอาร์จินิโนซัคซิเนตและทำให้แผนที่เอนไซม์ของวิถีเมแทบอลิซึมสมบูรณ์

Key figures

• Hans Krebs
• Kurt Henseleit
• Sarah Ratner

Seminal works

• morris-2002
• haeberle-2019

Frequently asked questions

ทำไมร่างกายจึงเปลี่ยนแอมโมเนียเป็นยูเรีย?

แอมโมเนียเป็นพิษ โดยเฉพาะต่อระบบประสาท ดังนั้นการเปลี่ยนเป็นยูเรียซึ่งละลายน้ำได้และมีความเป็นพิษน้อยกว่ามาก จะช่วยให้ไนโตรเจนส่วนเกินถูกขนส่งในเลือดและขับออกได้อย่างปลอดภัยโดยไต

วงจรยูเรียเกิดขึ้นที่ใดในเซลล์?

วงจรนี้แบ่งออกเป็นสองส่วน: ขั้นตอนแรกเกิดขึ้นในเมทริกซ์ไมโทคอนเดรียของเซลล์ตับ และขั้นตอนที่เหลือเกิดขึ้นในไซโทซอล โดยมีสารตัวกลางถูกส่งไปมาระหว่างสองส่วนนี้