Receptor tyrosinkinassignalering

Receptor tyrosinkinaser överför signaler från tillväxtfaktorer och andra ligander genom att dimerisera och autofosforylera, vilket skapar dockningsställen för intracellulära signalproteiner.

Definition

Receptor tyrosinkinassignalering är den process där en ligandaktiverad receptor dimeriserar och fosforylerar tyrosinrester, vilket genererar bindningsställen som initierar intracellulära signalkomplex.

Scope

Detta ämne behandlar strukturen och aktiveringen av receptor tyrosinkinaser genom ligandinducerad dimerisering och trans-autofosforylering, rekryteringen av adaptor- och effektorproteiner via fosfotyrosinbindande domäner, samt nedströms signalvägar som Ras–MAP-kinaskaskaden.

Core questions

• Hur aktiverar ligandbindning ett receptor tyrosinkinas?
• Varför är autofosforylering central för att skapa nedströms signaler?
• Hur kopplar adaptorproteiner receptorn till Ras–MAP-kinasvägen?
• Hur förstärks och avslutas denna signalering?

Key theories

Dimerisering och autofosforyleringsaktivering

Ligandbindning för samman två receptormolekyler så att deras kinasdomäner fosforylerar varandra på tyrosiner, vilket skapar fosfotyrosin-dockningsställen som rekryterar och aktiverar nedströms signalproteiner.

Mechanisms

En ligand, såsom en tillväxtfaktor, binder till den extracellulära domänen och främjar receptordimerisering, vilket för de cytoplasmatiska kinasdomänerna intill varandra så att de trans-autofosforylerar. De resulterande fosfotyrosinerna känns igen av SH2- och PTB-domäner hos adaptorer och enzymer; adaptorer som Grb2 rekryterar guanin-nukleotidutbytesfaktorer som aktiverar det lilla GTPaset Ras, vilket initierar MAP-kinaskaskaden och andra grenar. Fosfataser, GTP-hydrolys och receptorinternalisering avslutar signalen.

Clinical relevance

Dessa receptorer styr celltillväxt, differentiering och överlevnad och exemplifierar hur reversibel fosforylering bygger signalkomplex, vilket gör dem till en grundläggande modell inom cellbiologin. Behandlingen här är beskrivande och icke-preskriptiv.

History

Upptäckten av tyrosinfosforylering av Hunter och identifieringen av modulära interaktionsdomäner av Pawson, tillsammans med Schlessingers arbete om receptordimerisering, etablerade hur receptor tyrosinkinaser samlar och propagerar signaler.

Key figures

• Joseph Schlessinger
• Tony Hunter
• Tony Pawson

Seminal works

• schlessinger2000
• alberts2014

Frequently asked questions

Varför behöver receptor tyrosinkinaser dimerisera?

Att para ihop två receptorer låter deras kinasdomäner fosforylera varandra, vilket är steget som aktiverar receptorn och skapar dockningsställen för nedströms signalproteiner.

Vad är Ras–MAP-kinasvägen?

Det är en nedströms kaskad där den aktiverade receptorn leder till aktivering av det lilla GTPaset Ras, vilket utlöser en kedja av proteinkinaser som i slutändan förändrar genuttryck och cellbeteende.