Terapeutisk index och säkerhetsmarginal

Det terapeutiska indexet är ett kvantitativt uttryck för en läkesmedels säkerhet: förhållandet mellan den exponering som ger toxicitet och den exponering som ger den önskade effekten. Ett stort index innebär en bred separation mellan hjälpsamma och skadliga doser; ett snävt index innebär att de två ligger nära varandra. Den nära besläktade säkerhetsmarginalen skärper jämförelsen genom att kontrastera en dos som är knappt toxisk med en som är nära maximalt effektiv.

Definition

Det terapeutiska indexet är förhållandet mellan dosen (eller exponeringen) som ger toxicitet i en definierad andel av en population och dosen som ger den terapeutiska effekten i samma andel — klassiskt TD50/ED50 (eller, i prekliniskt arbete, LD50/ED50). Säkerhetsmarginalen är ett relaterat förhållande som jämför en minimalt toxisk dos med en nära maximalt effektiv dos.

Scope

Detta ämne definierar det terapeutiska indexet och säkerhetsmarginalen, förklarar hur de härleds från dos-respons- och kvantala dos-responsdata (ED50, TD50, LD50), och diskuterar vad det innebär för ett läkemedel att klassificeras som 'snävt terapeutiskt index'. Det är en referens- och utbildningspost; den ger inte doser, övervakningsscheman eller individuell behandlingsrådgivning.

Core questions

• Hur beräknas det terapeutiska indexet från kvantala dos-respons-kurvor?
• Vad är skillnaden mellan det terapeutiska indexet och säkerhetsmarginalen?
• Varför garanterar inte ett populationsbaserat förhållande säkerhet hos en enskild individ?
• Vad gör ett läkemedel till 'snävt terapeutiskt index', och varför är den klassificeringen viktig för hur det studeras?

Key concepts

• Kvantal dos-respons-kurva
• Median effektiv dos (ED50)
• Median toxisk dos (TD50)
• Median letal dos (LD50)
• Terapeutiskt index (TD50/ED50)
• Säkerhetsmarginal
• Terapeutiskt fönster
• Läkemedel med snävt terapeutiskt index

Mechanisms

Det terapeutiska indexet bygger på kvantala dos-responsdata, där andelen av en population som visar ett definierat allt-eller-inget-svar plottas mot dosen. Dosen som ger önskad effekt hos hälften av populationen (ED50) jämförs med dosen som ger toxicitet (TD50) eller, i djurstudier, dödlighet (LD50) hos hälften av populationen; deras förhållande är det terapeutiska indexet. Eftersom dessa är mediantal, sammanfattar indexet separationen mellan de två kurvorna men säger inget om deras överlappning vid extremerna. Säkerhetsmarginalen adresserar detta genom att jämföra doser vid motsatta svansar — till exempel en dos som är toxisk för en liten andel mot en dos som är effektiv hos en stor andel — vilket ger en striktare bild av hur nära nytta och skada faktiskt kommer.

Clinical relevance

Huruvida ett läkemedel har ett brett eller snävt terapeutiskt index är en del av hur dess risk förstås och hur noggrant dess användning studeras och regleras; agens med snävt index drar till sig särskild uppmärksamhet vid evidensbedömning. Denna post förklarar konceptet som referens och ger inga rekommendationer för dosering eller övervakning.

Evidence & guidelines

Konstruktionen och tolkningen av det terapeutiska indexet inom läkemedelsutveckling har granskats i den farmakologiska litteraturen, och det kvantala dos-respons-ramverket (ED50, TD50, LD50) är standardmaterial i läroböcker i farmakologi, såsom Rang and Dale's Pharmacology och Goodman & Gilman's. Dessa referenser är beskrivande och pedagogiska snarare än föreskrivande kliniska riktlinjer.

History

Idén om det terapeutiska indexet växte fram ur ansträngningar i början av 1900-talet, associerade med Paul Ehrlich, att kvantifiera förhållandet mellan ett läkesmedels kurativa och toxiska doser som ett 'kemoterapeutiskt index'. När kvantal dos-respons-analys mognade, blev förhållandet TD50/ED50 (eller LD50/ED50 hos djur) det standardiserade uttrycket, och säkerhetsmarginalen introducerades för att fånga överlappningen av kurvorna som det medianbaserade indexet utelämnar.

Debates

Är ett enskilt indexnummer en adekvat sammanfattning av säkerhet?

Eftersom det terapeutiska indexet jämför medianer, kan det dölja farlig överlappning mellan effektiva och toxiska doser vid kurvornas svansar; säkerhetsmarginalen och överväganden kring populationsvariation behövs för att tolka det ansvarsfullt, vilket är anledningen till att ett gynnsamt index inte i sig är en garanti för säkerhet.

Key figures

• Paul Ehrlich

Seminal works

• muller-milton-2012
• goodman-gilman-2018-ti

Frequently asked questions

Vad innebär ett stort terapeutiskt index?

Det innebär att det finns en bred separation mellan de doser som ger den önskade effekten och de doser som ger toxicitet, så på populationsnivå har läkemedlet en jämförelsevis bred säkerhetsmarginal; det eliminerar dock inte behovet av att ta hänsyn till variation mellan individer.

Varför används LD50 i djurstudier men inte hos människor?

Median letal dos (LD50) är ett prekliniskt toxikologiskt mått som bestäms hos djur; inom human farmakologi ersätts det av median toxisk dos (TD50) eller andra markörer för skada, eftersom dödlighet inte är en acceptabel slutpunkt att mäta hos människor.