Terapeutisk läkemedelsmonitorering med genotypning

Terapeutisk läkemedelsmonitorering med genotypning kombinerar två kompletterande informationskällor: uppmätta läkemedelskoncentrationer, som återspeglar vad som faktiskt händer hos en given patient, och genotyp, som förutsäger hur den patienten sannolikt kommer att hantera läkemedlet. Tillsammans syftar de till att tolka exponeringen mer exakt än enbart en av mätningarna.

Definition

Terapeutisk läkemedelsmonitorering med genotypning är den integrerade användningen av uppmätta läkemedelskoncentrationer och en patients farmakogenetiska information för att karakterisera och tolka läkemedelsexponering, där genotyp används för att förutsäga fenotyp för läkemedelshantering och uppmätta koncentrationer för att bekräfta eller förfina den förväntningen.

Scope

Posten täcker hur genotyp och uppmätta koncentrationer används tillsammans, vad var och en bidrar med, och hur genotyp kan hjälpa till att förutsäga eller förklara monitorerad exponering. Det är ett metodologiskt ämne om att kombinera dataströmmar och ger inga läkemedelsspecifika koncentrationsmål eller individuella doseringsanvisningar.

Core questions

• Vad tillför genotyp till koncentrationsbaserad monitorering?
• När åsidosätter en uppmätt koncentration en genotypbaserad förväntan?
• Hur kan genotyp hjälpa till att tolka en oväntad koncentration?
• För vilka läkemedel är det mest informativt att kombinera de två?

Key concepts

• Uppmätt läkemedelskoncentration
• Förutsagd metabolitfenotyp
• Fenokonvertering
• Kompletterande informationskällor
• Tolkning av oväntad exponering
• Preemptiv kontra reaktiv genotypning

Mechanisms

Genotyp ger en förväntan om patientens läkemedelshantering, såsom en förutsagd metabolitstatus, tillgänglig innan någon dos har givits. Uppmätta koncentrationer ger en direkt, tidsspecifik observation av exponering som integrerar genetiska och icke-genetiska influenser, inklusive läkemedelsinteraktioner och organfunktion. När de två överensstämmer ökar säkerheten i tolkningen; när de inte överensstämmer kan diskrepansen vara informativ, till exempel peka på fenokonvertering, där interagerande läkemedel eller sjukdom får en genetiskt normal metabolit att bete sig annorlunda. Att kombinera de två hjälper till att skilja stabila genetiska determinanter av exponering från övergående eller miljömässiga, och genotyp kan erhållas preemptivt eller som svar på ett monitoreringsfynd.

Clinical relevance

Att kombinera genotypning med terapeutisk läkemedelsmonitorering är ett sätt på vilket farmakogenomiska data och koncentrationsdata tolkas gemensamt i forskning och praktik för läkemedel där exponeringen är svår att förutsäga enbart från genotyp. Denna post beskriver hur de två informationskällorna kompletterar varandra som metoder; det är inte en källa till koncentrationsmål eller individuella behandlingsbeslut.

Evidence & guidelines

Integrationen av genotyp i terapeutiska beslut stöds av riktlinjeprogram från konsortier, inklusive Clinical Pharmacogenetics Implementation Consortium och Dutch Pharmacogenetics Working Group, som beskriver hur genotyp kan användas, tillsammans med ramverk för att gradera styrkan i farmakogenomiska bevis; terapeutisk läkemedelsmonitorering i sig är den etablerade praxis som dessa ansträngningar kompletterar.

History

Terapeutisk läkemedelsmonitorering har länge använts för läkemedel med ett smalt terapeutiskt intervall. I takt med att farmakogenomiken mognade under 2000-talet och implementeringskonsortier började utfärda strukturerad vägledning, övervägdes genotyp i allt högre grad tillsammans med uppmätta koncentrationer, och konceptet fenokonvertering klargjorde varför genotyp och observerad exponering kan skilja sig åt.

Debates

Hur bör genotyp och uppmätt koncentration vägas när de strider mot varandra?

Genotyp återspeglar en stabil predisposition medan en koncentration återspeglar det aktuella tillståndet, så att förena de två, särskilt i närvaro av fenokonvertering, är en erkänd tolkningsutmaning som behandlas i implementeringsvägledning.

Key figures

• Mary Relling
• Teri Klein
• Jesse Swen
• J. Kevin Hicks

Seminal works

• relling2011
• swen2011

Frequently asked questions

Varför kombinera genotyp med uppmätt läkemedelskoncentration?

Genotyp förutsäger hur en patient bör hantera ett läkemedel före dosering, medan en uppmätt koncentration visar vad som faktiskt händer; tillsammans tolkar de exponeringen mer tillförlitligt än var för sig.

Vad är fenokonvertering?

Det är när en patient som genetiskt är en normal metabolit beter sig som en annan metabolitfenotyp på grund av faktorer som interagerande läkemedel eller sjukdom, vilket en uppmätt koncentration kan avslöja.