Precisionsdosering och terapeutisk läkemedelsmonitorering
Precisionsdosering och terapeutisk läkemedelsmonitorering (TDM) är de delar av klinisk farmakologi som strävar efter att matcha rätt läkemedelsmängd till rätt patient. De kombinerar uppmätta läkemedelskoncentrationer, farmakokinetiska och farmakodynamiska modeller, och i ökande grad patientens genotyp, för att gå bortom fasta doser som passar alla mot en exponering som är anpassad till individen.
Definition
Precisionsdosering är användningen av patientspecifik information, inklusive uppmätta läkemedelskoncentrationer och genetiska eller fysiologiska kovariater, tillsammans med farmakokinetiska och farmakodynamiska modeller, för att välja eller justera ett läkemedelsregim så att exponeringen hamnar inom ett önskat terapeutiskt intervall; terapeutisk läkemedelsmonitorering är mätning av läkemedelskoncentrationer i kroppsvätskor för att vägleda den justeringen.
Scope
Detta område introducerar läsaren till de konceptuella byggstenarna för individualiserad dosering: hur genotypen översätts till ett förutsagt läkemedelshanteringsfenotyp, hur dosjusteringsregler och algoritmer konstrueras, hur populationsfarmakokinetiska och farmakodynamiska modeller beskriver variabilitet, hur genotypning kombineras med uppmätta koncentrationer i TDM, och hur Bayesianska metoder förutsäger en individs exponering. Det ramar in dessa som metoder inom farmakogenomik och klinisk farmakologi, inte som läkemedelsspecifika doseringsinstruktioner.
Sub-topics
Core questions
- Hur kan en patients genotyp omvandlas till en förutsagd metaboliserande eller transportfenotyp?
- Vilken information (koncentrationer, kovariater, genotyp) förbättrar mest förutsägelsen av en individs läkemedelsexponering?
- Hur byggs populationsmodeller så att de fångar och förklarar variabilitet mellan patienter?
- När ändrar tillägg av genotypning till koncentrationsbaserad monitorering den förutsagda exponeringen?
- Hur kan tidigare populationskunskap och en patients egna mätningar kombineras för att förutsäga framtida exponering?
Key concepts
- Terapeutiskt intervall och målexponering
- Farmakokinetik och farmakodynamik
- Förutsagd metaboliserarfenotyp
- Kovariater för läkemedelsexponering
- Populationsvariabilitet
- Bayesiansk individualisering
- Genotypstyrd dosering
Key theories
- Populationsfarmakokinetisk-farmakodynamisk modellering
- Ett ramverk där fasta (typiska) effekter, kovariatrelationer och slumpmässig mellan- och inomindividuell variabilitet estimeras samtidigt från sparsamma data från många individer, vilket ger den statistiska ryggraden för individualiserad dosering.
- Modellinformerad individualisering av dosering
- Idén att en explicit farmakokinetisk modell, kombinerad med datorestimering och en patients egna data, kan anpassa en doseringsregim till individen snarare än att förlita sig på fasta scheman.
Mechanisms
Individualiserad dosering bygger på flera informationslager. Genotypdata mappas till en förutsagd fenotyp (till exempel den förutsagda aktiviteten hos ett läkemedelsmetaboliserande enzym), vilket kan skifta förväntad läkemedelsexponering. Populationsfarmakokinetiska-farmakodynamiska modeller, estimerade från data från många patienter, beskriver hur typiska parametrar och identifierbara kovariater relaterar till exponering och hur mycket oförklarad variabilitet som återstår. När ett läkemedels koncentration kan mätas, matar terapeutisk läkemedelsmonitorering tillbaka dessa mätningar in i modellen. Bayesiansk prognostisering kombinerar sedan populationsprior med individens mätningar för att estimera personens parametrar och projicera framtida koncentrationer, vilket möjliggör förfinad dosering.
Clinical relevance
Precisionsdosering och TDM är centrala för hur variabilitet i läkemedelsrespons förstås och studeras inom hälsovetenskaperna, särskilt för läkemedel med ett snävt terapeutiskt intervall eller stora skillnader i hantering mellan patienter. Detta område beskriver metoderna genom vilka exponering karaktäriseras och individualiseras i forskning och praktik; det är referens- och utbildningsmaterial och inte en källa till läkemedelsspecifika doseringsrekommendationer eller individuell behandlingsrådgivning.
Evidence & guidelines
Implementering av farmakogenomisk och modellinformerad dosering stöds av samarbetsinsatser som översätter evidens till strukturerad vägledning, inklusive Clinical Pharmacogenetics Implementation Consortium och Dutch Pharmacogenetics Working Group, vars riktlinjeprogram beskriver hur genotypinformation kan användas. De statistiska och modelleringsmässiga grunderna etablerades tidigare genom populationsfarmakokinetisk-farmakodynamisk metodik.
History
Fältet växte fram ur klinisk farmakokinetik på 1970-talet, då Sheiner och kollegor föreslog användning av explicita modeller och datorestimering för att individualisera dosering, och mognade genom populationsfarmakokinetisk-farmakodynamiska metoder som konsoliderades i början av 1990-talet. Från 2000-talet och framåt lade mognaden av farmakogenomik till genotyp som en kovariat, och implementeringskonsortier började publicera strukturerad vägledning, vilket förde in genetik i den etablerade praxisen för terapeutisk läkemedelsmonitorering.
Key figures
- Lewis Sheiner
- Stuart Beal
- Mary Relling
- Teri Klein
- Jesse Swen
Related topics
Seminal works
- sheiner1972
- sheiner1992
- relling2011
Frequently asked questions
- Hur skiljer sig precisionsdosering från terapeutisk läkemedelsmonitorering?
- Terapeutisk läkemedelsmonitorering är mätning av läkemedelskoncentrationer för att informera doseringsbeslut, medan precisionsdosering är det bredare målet att skräddarsy en regim till individen med hjälp av dessa mätningar tillsammans med modeller, kovariater och i ökande grad genotyp.
- Var passar genetik in i individualiserad dosering?
- Genotyp fungerar som en kovariat bland flera: den kan översättas till en förutsagd läkemedelshanteringsfenotyp som skiftar förväntad exponering, vilken sedan kan kombineras med uppmätta koncentrationer och populationsmodeller.