Könshormonernas verkningsmekanism

Könshormoner – androgener, estrogener och progestiner – verkar huvudsakligen genom att binda intracellulära receptorer som tillhör nukleära receptorers superfamilj. Den hormonbundna receptorn fungerar som en ligandaktiverad transkriptionsfaktor som binder specifika DNA-responselement för att reglera uttrycket av målgener; denna genomiska mekanism förklarar könshormonernas långsamma, bestående effekter, vid sidan av snabbare icke-genomiska effekter.

Definition

Könshormonernas verkningsmekanism är det sätt på vilket androgener, estrogener och progestiner utövar effekter, främst genom att binda nukleära superfamiljsreceptorer som fungerar som ligandaktiverade transkriptionsfaktorer som reglerar genuttryck, kompletterat med snabb icke-genomisk signalering.

Scope

Ämnet täcker nukleära receptorers superfamilj och dess modulära struktur, den genomiska mekanismen för steroiders verkan genom DNA-responselement och kärnreceptorkomplex, receptorspecifik signalering för östrogen och androgen, samt förekomsten av snabba icke-genomiska effekter. Det är ett referensämne inom fysiologi och ger ingen klinisk vägledning.

Core questions

• Hur förändrar steroidhormoner genuttryck i målceller?
• Vad är den modulära strukturen hos nukleära steroidreceptorer?
• Hur bestämmer responselement och kärnreceptorkomplex det transkriptionella svaret?
• Hur skiljer sig icke-genomiska effekter från den klassiska genomiska vägen?

Key concepts

• Nukleära receptorers superfamilj
• Ligandbindande och DNA-bindande domäner
• Hormonresponselement
• Coaktivatorer och korepressorer
• Östrogenreceptorer (ERalfa och ERbeta)
• Androgenreceptor
• Genomisk kontra icke-genomisk verkan

Key theories

Nukleära receptorers superfamilj

Steroidreceptorer är medlemmar i en bevarad superfamilj av ligandaktiverade transkriptionsfaktorer med en modulär domänstruktur (ligandbindande och DNA-bindande domäner), så att olika steroider reglerar gener genom en gemensam molekylär logik.

Genomisk genreglering av steroidreceptorer

Hormonbundna receptorer binder specifika hormonresponselement i målgener och rekryterar kärnreceptorkomplex för att aktivera eller undertrycka transkription, den klassiska genomiska mekanismen som ligger till grund för könshormonernas bestående effekter.

Mechanisms

Lipofila könshormoner passerar cellmembranet och binder intracellulära receptorer i steroid-/tyreoideanukleära receptorers superfamilj, som delar en modulär arkitektur med en central DNA-bindande domän och en C-terminal ligandbindande domän (Evans, 1988; Mangelsdorf et al., 1995). Ligandbindning aktiverar receptorn, som binder specifika hormonresponselement i regleringsregionerna av målgener och rekryterar koaktivator- eller korepressorkomplex för att förstärka eller undertrycka transkription (Beato, 1989). Östrogen verkar genom två receptorsubtyper, ERalfa och ERbeta, med distinkta vävnadsfördelningar och målgener (Nilsson et al., 2001), och androgener verkar genom androgenreceptorn, vars mutationer ger ett spektrum av androgenokänslighetfenotyper som illustrerar receptorns centrala roll (Quigley et al., 1995). Utöver denna genomiska väg utlöser könshormoner snabb icke-genomisk signalering som inte kräver ny gentranskription.

Clinical relevance

Att känna till hur könshormoner verkar på molekylär nivå ger den fysiologiska grunden för att förstå målvävnadens svar och konsekvenserna av receptordefekter, såsom androgenokänslighet. Posten är en pedagogisk referens om mekanism; den är icke-föreskrivande och utgör inte grund för diagnos eller behandling.

History

Kloningen av steroidreceptorer på 1980-talet avslöjade att de tillhör en stor superfamilj av ligandaktiverade transkriptionsfaktorer med en gemensam modulär design (Evans, 1988), och den genomiska mekanismen för transkriptionell reglering via hormonresponselement formulerades strax därefter (Beato, 1989). En översikt som markerade superfamiljens andra decennium konsoliderade fältet (Mangelsdorf et al., 1995), och upptäckten av en andra östrogenreceptor förfinade förståelsen av östrogenverkan (Nilsson et al., 2001).

Debates

Hur viktiga är icke-genomiska jämfört med genomiska effekter?

Den fysiologiska vikten av snabb, membraninitierad icke-genomisk steroid signalering jämfört med den klassiska genomiska vägen, och identiteten hos de receptorer som medierar den, är fortfarande områden för fortsatt forskning.

Key figures

• Ronald Evans
• Miguel Beato
• Jan-Ake Gustafsson
• David Mangelsdorf

Seminal works

• evans-1988
• beato-1989
• mangelsdorf-1995

Frequently asked questions

Hur förändrar könshormoner cellbeteende?

De binder intracellulära nukleära superfamiljsreceptorer som fungerar som ligandaktiverade transkriptionsfaktorer, som binder DNA-responselement och rekryterar kärnreceptorkomplex för att slå på eller av målgener, vilket förändrar cellens proteinproduktion.

Fungerar könshormoner enbart genom att förändra genuttryck?

Den klassiska vägen är genomisk transkriptionell reglering, men könshormoner ger också snabba icke-genomiska effekter som inträffar för snabbt för att bero på ny gentranskription.