Ammoniakomsättning och ureacykeln

Ammoniak är en neurotoxisk biprodukt av aminosyra- och proteinnedbrytning som kroppen kontinuerligt måste göra sig av med. Levern gör detta huvudsakligen genom ureacykeln (ornitincykeln eller Krebs-Henseleit-cykeln), som omvandlar ammoniak till urinämne för renal utsöndring. När hepatisk ureasynteskapacitet sviktar eller förbikopplas ansamlas ammoniak i blodet och kan påverka hjärnan.

Definition

Ureacykeln är den hepatiska vägen som omvandlar ammoniak, härrörande huvudsakligen från aminosyrakatabolism och tarmkväve, till urinämne för utsöndring och utgör kroppens huvudsakliga väg för kväveavfall och ammoniakdetoxifiering.

Scope

Uppslaget täcker ammoniakkällorna, ureacykelns steg och kompartmentalisering, glutaminsyntesenens kompletterande roll i ammoniakhanteringen samt konsekvenserna av nedsatt ureogenes. Det är en referensredogörelse för kväveutsöndringens fysiologi; kliniska syndrom vid hyperammonemi behandlas i uppslaget om hepatisk encefalopati.

Core questions

• Varifrån härstammar cirkulerande ammoniak?
• Vilka är ureacykelns steg och hur är den kompartmentaliserad i hepatocyten?
• Hur använder lever och skelettmuskulatur glutaminsyntes för att buffra ammoniak?
• Vad händer med ammoniak när hepatisk ureasynteskapacitet är nedsatt eller förbikopplad?

Key concepts

• Ammoniak som kväverestprodukt
• Ureacykeln (ornitincykeln)
• Mitokondriella och cytosola cykelsteg
• Karbamoylfosfatsyntetaset I
• Glutaminsyntes och ammoniakbuffring
• Periportal kontra perivenös hepatocytzonering
• Portosystemisk shunting
• Hyperammonemi

Mechanisms

Ammoniak uppstår från deaminering av aminosyror, från glutaminnedbrytning och från tarmens bakteriella metabolism av kväveinnehållande substrat som absorberas i portalblödet (Braissant m.fl., 2013; Rui, 2014). Periportala hepatocyter omvandlar ammoniak och bikarbonat-härledd karbamoylfosfat till urinämne via ureacykeln, vars första steg sker i mitokondrien och resterande steg i cytosolet, med regenerering av ornitin vid varje varv (Krebs & Henseleit, 1932). Perivenösa hepatocyter utgör en högaffinitets-backup genom att inkorporera restammoniak i glutamin via glutaminsyntetasen, och skelettmuskulaturen tar också upp ammoniak genom att bilda glutamin. När fungerande levermassa förloras eller portalblod förbikopplar hepatocyter via portosystemiska shuntar undgår ammoniaken detoxifiering och stiger i systemcirkulationen, varifrån den kan passera till hjärnan och störa astrocyt- och neuronfunktionen.

Clinical relevance

Integriteten hos hepatisk ureogenes är grundläggande för kroppens förmåga att hålla blodammoniak låg; dess svikt kopplar leversjukdom och vissa ärftliga enzymdefekter till förhöjd ammoniak och dess neurologiska effekter. Detta uppslag förklarar den fysiologi som förbinder kväveomsättning med klinisk hyperammonemi och är inte en grund för diagnostik eller behandling av enskilda individer.

Evidence & guidelines

Bikemin bakom ammoniakhanteringen och dess neurotoxicitet granskas av Braissant och medarbetare (2013), och ureacykelns roll i hepatisk metabolism beskrivs i standardfysiologiska översikter (Rui, 2014). Cykeln beskrevs först av Krebs och Henseleit (1932).

History

Hans Krebs och Kurt Henseleit beskrev ornitincykeln för urinämnesbildning 1932, en av de första metabola cyklarna som kartlades och en milstolpe inom biokemi. Senare forskning kartlade enzymerna, deras kompartmentalisering inom hepatocyten och de ärftliga ureacykelrubbningar som uppstår när enskilda steg sviktar.

Seminal works

• krebs-henseleit-1932
• braissant-2012

Frequently asked questions

Varför är ammoniak farligt?

Ammoniak är neurotoxiskt; när blodnivåerna stiger kan det passera till hjärnan och störa astrocytfunktionen, vilket är varför kroppen kontinuerligt omvandlar det till den harmlösa, utsonjringsbara molekylen urinämne.

Hur kan ammoniak stiga även när ureacykelenzymerna är intakta?

Vid avancerad leversjukdom kan portalblod som innehåller tarmhärledd ammoniak förbikoppla fungerande hepatocyter via portosystemiska shuntar, varför ammoniaken aldrig exponeras för ureacykeln för detoxifiering.