Agonism, antagonism och partiell agonism

Läkemedel som binder samma receptor kan verka på motsatta sätt. En agonist aktiverar receptorn och framkallar ett svar; en antagonist binder utan att aktivera den och blockerar agonisternas verkan; en partiell agonist aktiverar receptorn men kan endast framkalla ett submaximalt svar även vid full receptorbeläggning. Dessa kategorier, tillsammans med invers agonism, klassificerar läkemedel utifrån vad deras bindning gör med receptoraktiviteten.

Definition

En agonist binder och aktiverar en receptor för att framkalla ett svar; en antagonist binder utan att aktivera och minskar agonisternas verkan; en partiell agonist binder och aktiverar receptorn men ger endast ett submaximalt maxsvar; en invers agonist minskar den konstitutiva (agonistoberoende) receptoraktiviteten under basnivån.

Scope

Det här ämnet definierar full, partiell och invers agonism samt kompetitiv och icke-kompetitiv antagonism, förklarar den molekylära grunden för var och en i termer av affinitet och efikasi, och beskriver hur de framträder i dos-responskurvor. Det är ett referens- och utbildningsavsnitt och rekommenderar inte specifika substanser eller behandlingar.

Core questions

• Vad skiljer en agonist, en antagonist och en partiell agonist på molekylär nivå?
• Hur skiljer sig kompetitiv och icke-kompetitiv (samt reversibel kontra irreversibel) antagonism?
• Varför kan en partiell agonist agera som antagonist i närvaro av en full agonist?
• Vad är en invers agonist, och vad implicerar det om konstitutiv receptoraktivitet?

Key concepts

• Full agonist
• Partiell agonist
• Antagonist (kompetitiv och icke-kompetitiv)
• Reversibel kontra irreversibel antagonism
• Invers agonist och konstitutiv aktivitet
• Surmountable kontra insurmountable blockad
• Biased agonism (funktionell selektivitet)
• Schild-analys

Key theories

Tvåtillstånds- (och utvidgade) receptormodeller

Receptorer modelleras som existerade i jämvikt mellan inaktiva och aktiva konformationer; agonister binder företrädesvis och stabiliserar det aktiva tillståndet, antagonister binder utan att förskjuta jämvikten, partiella agonister förskjuter den ofullständigt, och inversa agonister stabiliserar det inaktiva tillståndet, vilket redogör för hela spektrumet av ligandefikasi inklusive effekter på konstitutiv aktivitet.

Operationell klassificering av agonism

Black och Leffs operationella modell uttrycker agonistbeteende genom affinitet och en transduktions-term (efikasi), så att full agonism, partiell agonism och antagonism framträder som ett kontinuum av efikasivärden snarare än som strikt separata kategorier.

Mechanisms

Ligander vid en receptor skiljer sig i efikasi. En full agonist har hög efikasi och stabiliserar receptorns aktiva konformation, vilket framkallar det maximala vävnadssvaret; en partiell agonist har intermediär efikasi och kan inte framkalla det maximala svaret ens vid full receptorbeläggning, så att den i närvaro av en full agonist sänker den totala effekten och beter sig som en partiell antagonist. En kompetitiv antagonist binder reversibelt vid samma ställe, har noll efikasi, och förskjuter agonistens koncentrations-responskurva åt höger på ett surmountable sätt (grunden för Schild-analys); en icke-kompetitiv eller irreversibel antagonist dämpar det maximala svaret. En invers agonist minskar receptoraktiviteten under den konstitutiva basnivån. Insikten om biased agonism, där en ligand aktiverar vissa nedströms signalvägar (exempelvis G-protein kontra arrestinsignalering) mer än andra, förfinade den enkla agonist-antagonist-dikotomin. Standardiserade definitioner av dessa termer upprätthålls av internationell farmakologinomenklatur.

Clinical relevance

Klassificeringen av ett läkemedel som agonist, antagonist, partiell agonist eller invers agonist beskriver hur det modifierar aktiviteten hos sitt mål i förhållande till den endogena signaleringen — till exempel om det imiterar, blockerar eller delvis substituerar en naturlig mediator. Det här avsnittet är konceptuellt och utbildande och ger inte vägledning för val eller dosering av sådana läkemedel.

Evidence & guidelines

IUPHAR-kommittén för receptornomenklatur och läkemedelsklassificering definierar agonist, partiell agonist, invers agonist och antagonist samt de symboler som används i antagoniststyrkanalys (såsom pA2), och tillhandahåller den standardiserade terminologin för klassificering av läkemedelsverkan vid receptorer.

History

Ariens (intrinsisk aktivitet) och Stephenson (efikasi) lade på 1950-talet den konceptuella grunden för att skilja fulla från partiella agonister och från antagonister. Schild utvecklade den kvantitativa analysen av kompetitiv antagonism, och Blacks arbete med receptorantagonister demonstrerade den terapeutiska betydelsen av selektiv blockad. Den senare upptäckten av konstitutiv receptoraktivitet introducerade invers agonism, och studier av arrestinberoende signalering av Lefkowitz med kollegor etablerade biased agonism som en ytterligare förfining av klassificeringen.

Debates

Hur reell och användbar är biased agonism?

Ligander kan preferentiellt engagera vissa nedströms signalvägar framför andra vid samma receptor, vilket antyder en väg för att separera önskade från oönskade effekter, men att kvantifiera bias på ett robust sätt och omvandla det till förutsägbara utfall förblir metodologiskt omdiskuterat.

Key figures

• Robert Stephenson
• Everardus Ariens
• James Black
• Heinz Otto Schild
• Robert Lefkowitz

Seminal works

• black-leff-1983
• stephenson-1956
• lefkowitz-2005

Frequently asked questions

Hur kan en partiell agonist också agera som antagonist?

Eftersom den upptar receptorer men framkallar endast ett submaximalt svar, konkurrerar en partiell agonist med en full agonist om samma bindningsställen; i närvaro av den fulla agonisten sänker den det totala svaret och beter sig därmed funktionellt som en antagonist, men framkallar ändå en viss effekt på egen hand.

Vad är en invers agonist?

En invers agonist binder en receptor som har viss basal (konstitutiv) aktivitet och minskar den aktiviteten under dess vilonivå, vilket framkallar en effekt i motsatt riktning jämfört med en agonist, snarare än att bara blockera agonistverkan.