Agonism, antagonism och effektstyrka
Agonism, antagonism och effektstyrka (efikasi) är de centrala begreppen som beskriver vad ett läkemedel gör när det väl har bundit till sin receptor. Affinitet styr om en ligand binder; efikasi styr vad som händer sedan — om bindning aktiverar receptorn (agonism), aktiverar den partiellt (partiell agonism), blockerar verkan av andra ligander (antagonism), eller dämpar konstitutiv aktivitet (invers agonism). Området samlar det vokabulär och det kvantitativa ramverk som farmakologin använder för att klassificera läkemedelsverkan vid receptorer.
Definition
Agonism är egenskapen hos en ligand att aktivera en receptor för att framkalla ett svar; antagonism är egenskapen hos en ligand att uppta eller modifiera en receptor utan att aktivera den, vilket därigenom minskar agonisternas verkan; och efikasi är den parameter som kvantifierar en bunden ligands förmåga att förändra receptorns beteende, och som skiljer agonister (positiv efikasi) från neutrala antagonister (noll-efikasi) och inversa agonister (negativ efikasi).
Scope
Området orienterar läsaren längs spektrumet av receptormedierad läkemedelsverkan: fulla och partiella agonister, kompetitiva och andra antagonister, inversa agonister som verkar på konstitutivt aktiva receptorer, och den moderna insikten att en enda receptor kan styras mot olika signaleringsutfall (biased agonism). Det är en konceptuell och metodologisk referens inom farmakodynamik, inte en vägledning för val av läkemedel eller dosering.
Sub-topics
Core questions
- Vad skiljer affinitet från efikasi i beskrivningen av interaktionen mellan läkemedel och receptor?
- Hur klassificeras agonister, antagonister och inversa agonister längs ett enda efikasi-kontinuum?
- Hur relaterar den operationella modellen det observerade svaret till den underliggande agonistkoncentrations-effekt-relationen?
- Varför kan samma receptor ge olika svar beroende på vilken ligand som aktiverar den?
Key concepts
- Affinitet kontra efikasi
- Intrinsisk aktivitet
- Full agonist
- Partiell agonist
- Kompetitiv antagonist
- Invers agonist
- Konstitutiv (basal) receptoraktivitet
- Biased agonism / funktionell selektivitet
- Reservreceptorer och receptorreserv
Key theories
- Den operationella (Black-Leff) modellen för agonism
- Relaterar det observerade vävnadssvaret till agonistkoncentration via en affinitetskonstant och en efikasi-term (transduktionskvoten), vilket separerar läkemedelsspecifika egenskaper från systemspecifika faktorer och ger en kvantitativ grund för jämförelse av agonister.
- Distinktionen mellan affinitet och efikasi
- Behandlar bindning (affinitet) och konsekvensen av bindning (efikasi) som logiskt separata parametrar, vilket gör det möjligt för ligander med liknande affinitet att skilja sig väsentligt åt i det svar de framkallar.
Mechanisms
Läkemedelsverkan vid en receptor delas konventionellt upp i två steg: bindning, som styrs av affinitet, och den förändring i receptortillstånd som bindningen orsakar, som styrs av efikasi. En full agonist framkallar det maximala svar som systemet kan ge; en partiell agonist ger ett submaximalt svar även vid full receptorbeläggning; en neutral antagonist binder utan att förändra receptoraktiviteten och blockerar agonister; och en invers agonist minskar receptorsignaleringen under dess obundna (konstitutiva) basnivå. Black och Leffs operationella modell formaliserar hur det observerade svaret relaterar till beläggning via en efikasi-term, medan senare arbeten erkänt att ligander kan stabilisera skilda aktiva konformationer, så att efikasi inte är ett enda tal utan kan skilja sig åt mellan de signalvägar en receptor är kopplad till.
Clinical relevance
Dessa begrepp utgör grunden för hur verkan hos stora klasser av läkemedel beskrivs — receptoragonister, blockerare och partiella agonister förekommer inom hela farmakologin — och de förklarar observationer som varför en partiell agonist kan bete sig som en funktionell antagonist i närvaro av en full agonist. Området är referensmaterial för förståelse av läkemedelsklassificering och mekanismer; det beskriver hur läkemedelsverkan konceptualiseras och utgör inte en grund för individuella förskrivnings- eller doseringsbeslut.
Evidence & guidelines
Terminologin inom detta område följer International Union of Basic and Clinical Pharmacology (IUPHAR) kommitténs rekommendationer om receptornomenklatur och kvantitativ farmakologi, som definierar agonist, antagonist, efikasi och relaterade symboler för konsekvent användning i litteraturen.
History
Vokabulären kring agonism och antagonism växte fram ur tidigt 1900-tals receptorteori och beläggningsmodeller, skärptes av distinktionen mellan affinitet och efikasi i mitten av seklet, och sattes på en explicit kvantitativ grund av Black och Leffs operationella modell 1983. Upptäckten av konstitutiv receptoraktivitet och invers agonism, och senare ligandbiased signalering, utvidgade successivt ramverket bortom en enkel agonist-antagonist-dikotomi.
Key figures
- James W. Black
- Paul Leff
- Terry Kenakin
- David Colquhoun
- Richard R. Neubig
Related topics
Seminal works
- black-leff-1983
- colquhoun-1998
- neubig-2003
Frequently asked questions
- Vad skiljer affinitet från efikasi?
- Affinitet beskriver hur starkt en ligand binder till sin receptor, medan efikasi beskriver vad den bundna liganden gör med receptorns aktivitet. Två läkemedel kan binda lika väl men ändå skilja sig i efikasi, så att det ena verkar som agonist och det andra som antagonist.
- Är en antagonist detsamma som en invers agonist?
- Nej. En neutral antagonist binder utan att förändra receptoraktiviteten och blockerar helt enkelt agonister, medan en invers agonist aktivt minskar receptorsignaleringen under dess basnivå, vilket endast är relevant när receptorn har konstitutiv aktivitet.