Adrenerg neurotransmission och norepinefrinets fysiologi

Adrenerg neurotransmission är den kemiska signalering som används av de flesta postganglionära sympatiska neuroner, vilka frisätter katekolaminet norepinefrin till adrenerga receptorer på målceller. Tillsammans med epinefrin som frisätts från binjuremärgen medierar detta system de kardiovaskulära, metabola och glattmuskelrelaterade effekterna av sympatisk aktivering. Mångfalden av adrenerga receptorsubtyper gör att samma transmittorsubstans kan ge olika, till och med motsatta, effekter i olika vävnader.

Definition

Adrenerg neurotransmission är den process varigenom norepinefrin (och cirkulerande epinefrin) syntetiseras, frisätts och verkar på alfa- och beta-adrenerga receptorer för att förmedla sympatiska effekter, med avslutning av transmission som sker huvudsakligen via neuronal återupptag och enzymatisk nedbrytning.

Scope

Detta ämne behandlar syntes, frisättning, receptorverkan och avslutning av norepinefrinsignalering i det sympatiska nervsystemet: katekolaminbiosyntes, klassificeringen av adrenerga receptorer i alfa- och betafamiljer med deras subtyper, de andra-budbärarkaskadar de engagerar, samt de mekanismer (återupptag och enzymatisk nedbrytning) som avslutar signaleringen. Det är referensfysiologi, inte klinisk vägledning eller doseringsuppgifter.

Core questions

• Hur syntetiseras, lagras och frisätts norepinefrin av sympatiska nervterminaler?
• Vilka är alfa- och beta-adrenerga receptorsubtyperna och vilka signalvägar använder de?
• Hur kan samma transmittorsubstans ge olika effekter i olika organ?
• Hur avslutas adrenerg signalering?

Key concepts

• Norepinefrin och epinefrin (katekolaminer)
• Katekolaminbiosyntes (tyrosin till dopamin till norepinefrin)
• Alfa-1-, alfa-2-, beta-1-, beta-2- och beta-3-adrenerga receptorer
• G-proteinkopplad receptorsignalering
• Neuronal återupptag (norepinefrins transportprotein)
• Enzymatisk nedbrytning (monoaminoxidas, katekol-O-metyltransferas)
• Katekolaminfrisättning från binjuremärgen
• Vävnadsspecifika (subtypberoende) svar

Key theories

Klassifikation av alfa- och beta-adrenerga receptorer

Ahlquist föreslog att de diversa och ibland motsatta svaren på adrenerga agonister kunde förklaras av två distinkta receptortyper, alfa och beta, åtskilda av sin relativa känslighet för en serie katekolaminer; detta ramverk utgör alltjämt grunden för adrenerg receptorfarmakologi och fysiologi.

Mechanisms

Sympatiska nervterminaler syntetiserar norepinefrin från tyrosin via dopa och dopamin, lagrar det i vesiklar och frisätter det vid depolarisering. Norepinefrin verkar på adrenerga receptorer, vilka alla är G-proteinkopplade: alfa-1-receptorer kopplar typiskt till Gq och höjer det intracellulära kalciumet (exempelvis kontraktion av vaskulär glatt muskulatur); alfa-2-receptorer kopplar till Gi och sänker cykliskt AMP, däribland presynaptiska autoreceptorer som hämmar ytterligare frisättning; beta-1-, beta-2- och beta-3-receptorer kopplar till Gs och höjer cykliskt AMP, vilket ger effekter som ökad hjärtfrekvens och kontraktilitet (beta-1) eller glattmuskelavslappning i luftvägar och blodkärl (beta-2). Eftersom vävnader uttrycker olika blandningar av subtyper ger en och samma transmittorsubstans organspecifika svar, en insikt grundad i Ahlquists tvåreceptorklassifikation (Ahlquist, 1948). Transmissionen avslutas huvudsakligen via återupptag till nervterminalen via norepinefrins transportprotein och via enzymatisk nedbrytning av monoaminoxidas och katekol-O-metyltransferas (Kandel et al., 2021; Boron & Boulpaep, 2017).

Clinical relevance

Adrenerg fysiologi förklarar hur det sympatiska systemet höjer hjärtfrekvens och blodtryck, omfördelar blodflödet och mobiliserar energi, och den utgör den konceptuella grunden för förståelsen av många kardiovaskulära och respiratoriska läkemedelsklasser. Denna artikel är beskrivande fysiologi och utgör inte underlag för individuella behandlings- eller doseringsbeslut.

Evidence & guidelines

Den receptorklassifikation och signalering som beskrivs här härrör från Ahlquists klassiska arbete (1948) och konsolideras i standardverk inom fysiologi och neurovetenskap (Kandel et al., 2021; Boron & Boulpaep, 2017). Som referensfysiologi är ämnet inte föremål för kliniska riktlinjer.

History

Walter Cannons arbete i det tidiga 1900-talet etablerade det sympatiska systemets roll i kroppens mobilisering och pekade mot en katekolaminliknande 'sympatika' som dess kemiska förmedlare (Cannon, 1929); transmittorsubstansen identifierades senare som norepinefrin. Raymond Ahlquists studie 1948 introducerade uppdelningen av adrenerga svar i alfa- och betareceptortyper, vilket omformade adrenerg fysiologi och farmakologi och förblir grundläggande (Ahlquist, 1948).

Key figures

• Raymond P. Ahlquist
• Walter B. Cannon
• Ulf von Euler

Seminal works

• ahlquist-1948
• cannon-1929

Frequently asked questions

Varför kan norepinefrin ge både kontraktion och avslappning av glatt muskulatur?

Eftersom olika vävnader uttrycker olika adrenerga receptorsubtyper: alfa-1-receptorer befordrar generellt kontraktion medan beta-2-receptorer befordrar avslappning, och därmed ger samma transmittorsubstans motsatta effekter beroende på vilken receptor som dominerar.

Hur stängs norepinefrinsignaleringen av?

Huvudsakligen genom återupptag av norepinefrin tillbaka till nervterminalen via norepinefrins transportprotein, med enzymatisk nedbrytning av monoaminoxidas och katekol-O-metyltransferas som svarar för ytterligare inaktivering.