Amiotrofična lateralna skleroza

Amiotrofična lateralna skleroza je progresivna neurodegenerativna bolest motornog sistema u kojoj dolazi do gubitka gornjih i donjih motornih neurona, uzrokujući nepokolebljivu slabost, atrofiju mišića i spastičnost koje tipično napreduju do respiratorne insuficijencije. To je najčešći oblik motornog neuronskog oboljenja kod odraslih i klinički i patološki se preklapa s frontotemporalnom demencijom.

Definition

Amiotrofična lateralna skleroza je progresivni neurodegenerativni poremećaj koji karakteriše degeneracija gornjih motornih neurona u motornoj kori i donjih motornih neurona u moždanom stablu i kičmenoj moždini, dovodeći do progresivne slabosti, atrofije mišića i spastičnosti, a u patološkom smislu u većini slučajeva udružena je s agregiranim TDP-43.

Scope

Ova tema pokriva amiotrofičnu lateralnu sklerozu kao klinički i biološki entitet: kombinovanu zahvaćenost gornjih i donjih motornih neurona koja je definiše, njenu TDP-43 patologiju i genetske uzroke, dijagnostički okvir, preklapanje s frontotemporalnom demencijom i epidemiologiju. Reč je o referentnom pregledu, a ne o dijagnostičkim protokolima ili smernicama za lečenje.

Core questions

• Kako kombinovani znakovi gornjih i donjih motornih neurona definišu bolest?
• Koji molekularni i genetski mehanizmi pokreću gubitak motornih neurona?
• Kako se ALS preklapa s frontotemporalnom demencijom?
• Zašto je klinički tok toliko promenljiv između bolesnika?

Key concepts

• Degeneracija gornjih i donjih motornih neurona
• TDP-43 patologija
• C9orf72, SOD1 i drugi genetski uzroci
• Bulbarna nasuprot udnoj prezentaciji
• Preklapanje ALS i frontotemporalne demencije
• Progresivna zahvaćenost respiratorne muskulature
• El Escorial dijagnostički kriterijumi

Key theories

TDP-43 proteinopatija

Većinu slučajeva amiotrofične lateralne skleroze karakterišu citoplazmatski agregati TDP-43 u motornim neuronima — istog proteina koji je uključen u veliki deo frontotemporalne lobarne degeneracije — čime se uspostavlja molekularna veza između ta dva poremećaja.

Genetski i klinički spektar ALS-FTD

Zajednički genetski uzroci, pre svega ekspanzije ponavljanja C9orf72, i zajednička TDP-43 patologija podupiru stav da amiotrofična lateralna skleroza i frontotemporalna demencija leže na jednom kontinuumu, a ne da su potpuno odvojene bolesti.

Mechanisms

Amiotrofična lateralna skleroza podrazumeva progresivni gubitak i gornjih motornih neurona u motornoj kori i kortikospinalnim putevima i donjih motornih neurona u moždanom stablu i kičmenoj moždini, dajući kombinaciju spastičnosti i živih refleksa sa slabošću, atrofijom i fascikulacijama. U većini slučajeva motorni neuroni sadrže citoplazmatske agregate TDP-43, čime se bolest na molekularnom nivou povezuje s frontotemporalnom lobarnom degeneracijom; predloženi doprinosi neuronskoj smrti uključuju poremećenu obradu iRNK, agregaciju proteina, ekscitotoksičnost, oksidativni stres i mitohondrijalnu disfunkciju te oštećeni aksонalni transport. Manji deo slučajeva je porodičan, a među priznatim uzrocima nalaze se ekspanzije ponavljanja u C9orf72 i mutacije SOD1 (Neumann et al., 2006; Feldman et al., 2022; Dugger & Dickson, 2017).

Clinical relevance

Amiotrofična lateralna skleroza je glavno motornoneuronsko oboljenje odraslih, a razumevanje kombinovane patologije gornjih i donjih motornih neurona te TDP-43 i genetske osnove informiše načine na koji se bolest prepoznaje i razlikuje od bolesti koje je oponašaju. Ova odrednica opisuje kako je bolest definisana i izučavana; ona ne može biti osnova za individualne dijagnostičke ili terapijske odluke.

Epidemiology

Amiotrofična lateralna skleroza je retka bolest s incidencijom od reda veličine nekoliko slučajeva na 100.000 osoba-godina, tipično se manifestuje u kasnoj srednjoj ili starijoj životnoj dobi i nešto je češća kod muškaraca. Većina slučajeva je sporadična, s otprilike desetinom porodičnih; preživljavanje je obično ograničeno progresivnom zahvaćenošću respiratorne muskulature, mada stopa progresije znatno varira (Feldman et al., 2022).

History

Jean-Martin Charcot okarakterisao je amiotrofičnu lateralnu sklerozu 1870-ih, povezujući kliničku sliku kombinovanih znakova gornjih i donjih motornih neurona s degeneracijom kortikospinalnih puteva i ćelija prednjih rogova. Kasnija identifikacija mutacija SOD1, a zatim i TDP-43 kao glavnog proteina koji agregira, zajedno s otkrićem ekspanzija C9orf72, iznova je formulisala bolest na molekularnom nivou i utvrdila njenu vezu s frontotemporalnom demencijom, dok su dijagnostički kriterijumi poput El Escorial okvira standardizovali njenu klasifikaciju (Feldman et al., 2022; Neumann et al., 2006; Brooks et al., 2000).

Debates

Da li su ALS i frontotemporalna demencija jedna bolest ili dve?

Preklapajuća TDP-43 patologija i zajednički genetski uzroci poput C9orf72 ekspanzija podupiru gledište o kontinuumu, dok zasebne predominantne kliničke prezentacije održavaju praksu njihovog odvojenog klasifikovanja.

Key figures

• Jean-Martin Charcot
• Eva Feldman
• Benjamin Brooks
• Manuela Neumann

Seminal works

• feldman-2022
• neumann-2006
• brooks-2000

Frequently asked questions

Po čemu se ALS razlikuje od ostalih motornoneuronskih bolesti?

Amiotrofična lateralna skleroza definisana je degeneracijom i gornjih i donjih motornih neurona, dajući kombinaciju spastičnosti i slabosti s atrofijom; ta kombinovana zahvaćenost razlikuje je od oblika motornoneuronske bolesti koji pogađaju samo jednu od ovih populacija neurona.

Da li se ALS nasljeđuje?

Većina slučajeva je sporadična, ali otprilike jedan od deset je porodičan, a nekoliko gena — uključujući C9orf72 i SOD1 — su prepoznati uzroci; ekspanzija C9orf72 ujedno povezuje ALS s frontotemporalnom demencijom.