Amfetamini i simpatomimetički stimulansi

Amfetamini su indirektni simpatomimetički stimulansi čija centralna dejstva proističu iz prisilnog oslobađanja monoaminergičkih neurotransmitera — pretežno dopamina i noradrenalina — u sinapsu. Kao supstratni oslobađači, deluju na transportere monoamina na način koji ih razlikuje od stimulansa koji blokiraju ponovni unos, proizvodeći izražene efekte pojačanog budnog stanja, lokomotornu aktivaciju i pojačavanje.

Definition

Amfetamini su klasa fenetilaminski simpatomimetičkih stimulanasa koji povećavaju sinaptičke koncentracije dopamina i noradrenalina pretežno delovanjem kao supstrati transportera koji pospešuju reverzni transport (efluksu) i narušavaju vezikulsko skladištenje monoamina.

Scope

Tema pokriva molekularnu farmakologiju amfetamina i closely srodnih simpatomimetičkih stimulanasa: kako ulaze u neurone putem transportera, preraspodeljuju vezikularne zalihe i reversuju smer transportera kako bi pokrenuli nevezikularni odziv monoamina. Kontrastira ovaj mehanizam oslobađanja s inhibicijom ponovnog unosa i povezuje nastalo povećanje dopamina s nagradom i potencijalom za zloupotrebu. Reč je o mehanistički referentnoj odrednici, a ne o kliničkim smernicama.

Core questions

• Kako amfetamini proizvode oslobađanje monoamina umesto da samo blokiraju ponovni unos?
• Kakvu ulogu igraju transporteri na plazma membrani i vezikularni transporter monoamina u dejstvu amfetamina?
• Zašto mehanizam oslobađanja rezultira izraženim potencijalom za pojačavanje i zloupotrebu?

Key concepts

• Indirektno simpatomimetičko dejstvo
• Supstratni oslobađač monoamina
• Reverzni transport (efluksom posredovan transporterom)
• Narušavanje vezikularnog transportera monoamina (VMAT)
• Povećanje dopamina i noradrenalina
• Potencijal za pojačavanje i zloupotrebu

Key theories

Model reverznog transporta (efluks) posredovanog transporterom

Amfetamini se kao supstrati unose u neurone putem transportera monoamina, a kolapsom transmembranskih i vezikularnih gradijenata izazivaju reverzno funkcionisanje transportera, oslobađajući dopamin i noradrenalin u sinapsu nezavisno od akcijskih potencijala i fuzije vezikula.

Mechanisms

Amfetamini su lipofilni supstrati transportera. Transporteri dopamina, noradrenalina i serotonina unose ih u monoaminergičke neurone, a unutar ćelije oni interferiraju s vezikularnim transporterom monoamina i slabe protonski gradijent koji drži transmiter sekvestriran u vezikulama. Posledično povećanje citosolnog monoamina, zajedno s preraspodeljivanjem transportera i promenama transmembranskih jonskih gradijenata, uzrokuje reverzno funkcionisanje transportera na plazma membrani i izvlačenje transmitera iz ćelije — radi se o nevezikularnom, na akcijskim potencijalima nezavisnom obliku oslobađanja (Sulzer, 2005). Ovaj mehanizam oslobađanja razlikuje se od inhibitora ponovnog unosa, koji jednostavno usporavaju klirens već oslobođenog transmitera; direktna poređenja metodama snimanja pokazuju da amfetamin i metilfenidat podižu nivo dopamina različitim putevima (Schiffer i sar., 2006). Izrazito povećanje dopamina u mezolimbičkim putevima povazuje mehanizam s pojačavanjem i potencijalom za zloupotrebu (Heal i sar., 2013; Volkow i sar., 2016).

Clinical relevance

Amfetamini su farmakološki važni agensi u lečenju poremećaja pažnje i određenih poremećaja spavanja, a kontrolisane su supstance zbog potencijala za zloupotrebu. Mehanistički profil objašnjava i njihovu efikasnost u pojačavanju kateholaminergičke signalizacije i sklonost prema zloupotrebi. Ova odrednica je obrazovnog karaktera i ne pruža preporuke o doziranju niti individualizovane terapijske preporuke.

Epidemiology

Stimulansi amfetaminskog tipa spadaju među šire korišćene psihoaktivne supstance, kako u medicinskoj primeni tako i u nemedicinskim kontekstima, a njihova duga klinička istorija obuhvata primenu kao supresore apetita, sredstava za poboljšanje radnih sposobnosti i terapije poremećaja pažnje (Heal i sar., 2013). Detaljni podaci o prevalenciji i štetnim efektima obrađeni su u literaturi usmerеnoj na zavisnost.

History

Amfetamin je prvi put sintetisan 1887. godine i uveden u medicinu 1930-ih, nakon čega je doživeo široku i ponekad nekontrolisanu primenu, sve dok potencijal za zloupotrebu i uvođenje regulatornih akata nisu preoblikovali njegovu ulogu; farmakološko razumevanje mehanizma oslobađanja konsolidovano je kasnijim istraživanjima transportera (Heal i sar., 2013; Sulzer, 2005).

Debates

Da li se efekti amfetamina mogu objasniti isključivo reverznim transportom?

Premda je efluksom posredovan transporterom dominantan model, relativni doprinos vezikularnog osiromašenja, saobraćaja transportera i provodljivosti transportera sličnoj kanalima u oslobađanju izazvanom amfetaminom i dalje je aktivna oblast mehanističke rasprave.

Key figures

• David Sulzer
• David J. Heal
• Nora Volkow

Seminal works

• sulzer-2005
• heal-2013

Frequently asked questions

Čime se amfetamini razlikuju od metilfenidata na molekularnom nivou?

Amfetamini su supstrati transportera koji pokreću aktivno oslobađanje (efluksu) dopamina i noradrenalina, dok metilfenidat blokira transportere kako bi usporio ponovni unos; oba leka povećavaju ekstracelularne kateholamine, ali mehanistički različitim putevima.

Zašto se amfetamini nazivaju indirektnim simpatomimetičkim agensima?

Oni oponašaju aktivaciju simpatičkog nervnog sistema ne vezujući se direktno za adrenergičke receptore, već indirektno — povećavajući sinaptičku raspoloživost vlastitih kateholamina organizma.