Izmenjena farmakokinetika u bolesti (renalna/hepatična insuficijencija)

Renalna i hepatična insuficijencija su dva organska zatajenja koja najdoslednijе menjaju farmakokinetiku lekova. Budući da su bubrezi i jetra glavni putevi eliminacije lekova i njihovih metabolita, pad renalne ili hepatične funkcije smanjuje klirens, produžava poluvreme i može povećati izloženost leku — a insuficijencija takođe menja distribuciju leka i metabolizam putem sekundarnih efekata na vezivanje za proteine plazme, balans tečnosti i protok krvi.

Definition

Izmenjena farmakokinetika u bolesti odnosi se na sistematske promene u apsorpciji, distribuciji, metabolizmu i eliminaciji lekova prouzrokovane organskom disfunkcijom — pretežno renalnom i hepatičnom insuficijencijom — koje smanjuju klirens i menjaju izloženost leku u poređenju s osobama normalnom organskom funkcijom.

Scope

Ova tema pokriva način na koji narušena funkcija bubrega i jetre menja apsorpciju, distribuciju, metabolizam i eliminaciju lekova: smanjen renalni klirens lekova i aktivnih metabolita; smanjen hepatički metabolizam i izmenjena ekstrakcija prvim prolazom; te indirektni efekti organske bolesti na vezivanje za proteine plazme, volumen distribucije i ekspresiju transportera i enzima. Reč je o mehaničkoj referentnoj temi koja ne pruža pravila doziranja.

Core questions

• Kako smanjena renalna funkcija menja klirens lekova i metabolita koji se eliminiše putem bubrega?
• Kako hepatička insuficijencija menja metabolizam leka i ekstrakciju prvim prolazom?
• Kako organske bolesti menjaju vezivanje za proteine i volumen distribucije?
• Zašto je efekat insuficijencije veći za neke lekove nego za druge?

Key concepts

• Renalni klirens i glomerularna filtracija
• Hepatički klirens i koeficijent ekstrakcije
• Metabolizam prvim prolazom
• Akumulacija aktivnih i toksičnih metabolita
• Promene u vezivanju za proteine plazme
• Promene u volumenu distribucije
• Produženje poluvremena eliminacije

Mechanisms

Bubrezi eliminišu mnoge lekove i metabolite rastvorljive u vodi glomerularnom filtracijom i tubularnim transportom, pa smanjena brzina glomerularne filtracije snižava renalni klirens i može dovesti do akumulacije aktivnih ili toksičnih metabolita (Hartmann i dr., 2010). Jetra eliminiše lekove metabolizmom i bilijarnom ekskrecijom; hepatička insuficijencija smanjuje kapacitet metabolišućih enzima i, snižavanjem portalnog protoka krvi i poremećajem sinusoidne arhitekture, menja ekstrakciju prvim prolazom, tako da oralna bioraspoloživost lekova s visokim koeficijentom ekstrakcije može porasti (Verbeeck, 2008). Obe bolesti takođe menjaju koncentracije proteina plazme i vezivanje, pomeraju balans tečnosti i volumen distribucije te mogu modulisati ekspresiju metabolišućih enzima i transportera, pa promene u izloženosti odražavaju kombinaciju smanjenog klirensa i izmenjene distribucije (Wilkinson, 2005).

Clinical relevance

Renalna i hepatična insuficijencija su među najčešćim razlozima zbog kojih se izloženost leku razlikuje od tipične vrednosti u odraslih, zbog čega su ključne za procenu dokaza i regulatorne zahteve u pogledu studija s insuficijencijom organa. Ova odrednica objašnjava promene u dispoziciji leka u referentne i obrazovne svrhe; opisuje mehanizme i nije osnova za doziranje ili individualne terapijske odluke.

Evidence & guidelines

Razumevanje u ovoj oblasti zasniva se na kliniko-farmakološkim pregledima dispozicije pri insuficijenciji organa. Regulatorne vlasti zahtevaju i pružaju smernice za posebne farmakokinetičke studije s renalnom i hepatičnom insuficijencijom tokom razvoja lekova, koje karakterišu način na koji insuficijencija pomera izloženost za dati lek.

History

Od 1970-ih godina nadalje, klinička farmakologija je utvrdila da organska insuficijencija sistematski menja rukovanje lekovima, pri čemu su hepatički metabolizam prvim prolazom u bolesti jetre i renalna eliminacija pri bubrežnoj insuficijenciji dokumentovani kao vodeći mehanizmi. Ovaj rad je osnova savremenog zahteva da se lekovi karakterišu u uslovima renalne i hepatične insuficijencije.

Key figures

• Roger K. Verbeeck
• Frieder Keller
• Grant R. Wilkinson

Seminal works

• verbeeck-2008
• hartmann-2010
• wilkinson-2005

Frequently asked questions

Zašto insuficijencija bubrega ili jetre povećava izloženost leku?

Ovi organi su glavni putevi za eliminaciju lekova; kada njihova funkcija opada, klirens se smanjuje i poluvreme se produžava, pa data doza dovodi do viših i dugotrajnijih koncentracija leka.

Da li insuficijencija jednako utiče na sve lekove?

Ne. Efekat je najveći za lekove koji se pretežno oslanjaju na zahvaćeni organ za eliminaciju, a manji za lekove koji se eliminiše uglavnom putem drugog organa ili putevima na koje bolest ne utiče.