Agonizam, antagonizam i parcijalni agonizam

Lekovi koji se vezuju za isti receptor mogu delovati na suprotne načine. Agonist aktivira receptor i izaziva odgovor; antagonist se vezuje bez aktivacije i blokira delovanje agonista; parcijalni agonist aktivira receptor, ali čak i pri potpunoj zauzetosti može izazvati samo submaksimalni odgovor. Ove kategorije, zajedno s inverznim agonizmom, klasifikuju lekove prema tome šta njihovo vezivanje čini s aktivnošću receptora.

Definition

Agonist se vezuje i aktivira receptor izazivajući odgovor; antagonist se vezuje bez aktivacije i smanjuje učinak agonista; parcijalni agonist se vezuje i aktivira receptor, ali postiže samo submaksimalni maksimalni efekat; inverzni agonist smanjuje konstitutivnu (od agonista nezavisnu) aktivnost receptora ispod bazalne vrednosti.

Scope

Ova tema definiše potpuni, parcijalni i inverzni agonizam te kompetitivni i nekompetitivni antagonizam, objašnjava molekularnu osnovu svakog od njih u smislu afiniteta i efikasnosti, te opisuje kako se ispoljavaju na krivama doza–odgovor. Reč je o referentnoj i edukativnoj odrednici koja ne preporučuje specifične lekove niti terapijske postupke.

Core questions

• Šta na molekularnom nivou razlikuje agonista, antagonistu i parcijalnog agonistu?
• Kako se razlikuju kompetitivni i nekompetitivni (te reverzibilni i ireverzibilni) antagonizam?
• Zašto parcijalni agonist može delovati kao antagonist u prisustvu potpunog agonista?
• Šta je inverzni agonist i šta on podrazumeva u pogledu konstitutivne aktivnosti receptora?

Key concepts

• Potpuni agonist
• Parcijalni agonist
• Antagonist (kompetitivni i nekompetitivni)
• Reverzibilni nasuprot ireverzibilnom antagonizmu
• Inverzni agonist i konstitutivna aktivnost
• Savladiva nasuprot nesavladivoj blokadi
• Pristrasni agonizam (funkcionalna selektivnost)
• Schild analiza

Key theories

Dvostani (i prošireni) modeli receptora

Receptori se modeluju kao sistemi u ravnoteži između neaktivnih i aktivnih konformacija; agonisti preferencijalno vezuju i stabilizuju aktivno stanje, antagonisti se vezuju bez pomeranja ravnoteže, parcijalni agonisti je nepotpuno pomeraju, a inverzni agonisti stabilizuju neaktivno stanje, čime se objašnjava čitav spektar efikasnosti liganada uključujući efekte na konstitutivnu aktivnost.

Operacionalna klasifikacija agonizma

Operacionalni model Blacka i Leffa izražava ponašanje agonista putem afiniteta i parametra transdukcije (efikasnosti), tako da potpuni agonizam, parcijalni agonizam i antagonizam nastaju kao kontinuum vrednosti efikasnosti, a ne kao strogo odvojene kategorije.

Mechanisms

Ligandi na receptoru razlikuju se po efikasnosti. Potpuni agonist ima visoku efikasnost i stabilizuje aktivnu konformaciju receptora, izazivajući maksimalni odgovor tkiva; parcijalni agonist ima srednju efikasnost i ne može izazvati maksimalni odgovor ni pri potpunoj zauzetosti, pa u prisustvu potpunog agonista smanjuje ukupni efekat i ponaša se kao parcijalni antagonist. Kompetitivni antagonist se reverzibilno vezuje na isto mesto, ima nultu efikasnost i pomera krivu zavisnosti odgovora agonista o koncentraciji udesno na savladiv način (osnova Schild analize); nekompetitivni ili ireverzibilni antagonist smanjuje maksimalni odgovor. Inverzni agonist smanjuje aktivnost receptora ispod konstitutivne bazalne razine. Prepoznavanje pristrasnog agonizma — pri čemu ligand jedne nizvodne puteve (na primer G-proteinsku u poređenju sa signalizacijom posredovanom arestinom) aktivira više od drugih — usavršilo je jednostavnu dihotomiju agonist–antagonist. Standardizovane definicije ovih pojmova održava međunarodna farmakološka nomenklatura.

Clinical relevance

Klasifikovanje leka kao agonista, antagonista, parcijalnog agonista ili inverznog agonista opisuje kako će on modifikovati aktivnost svog cilja u poređenju s endogenom signalizacijom — na primer, da li oponaša, blokira ili delom zamenjuje prirodni posrednik. Ova odrednica je pojmovne i edukativne prirode i ne pruža smernice za odabir ili doziranje takvih lekova.

Evidence & guidelines

Komitet IUPHAR za nomenklaturu receptora i klasifikaciju lekova definiše agonist, parcijalni agonist, inverzni agonist i antagonist, kao i simbole koji se koriste u analizi potencije antagonista (poput pA2), pružajući standardizovanu terminologiju za klasifikaciju delovanja lekova na receptore.

History

Ariens (intrinzična aktivnost) i Stephenson (efikasnost) su 1950-ih godina postavili pojmovnu osnovu za razlikovanje potpunih od parcijalnih agonista i od antagonista. Schild je razvio kvantitativnu analizu kompetitivnog antagonizma, a Blackovi radovi o antagonistima receptora pokazali su terapijsku važnost selektivne blokade. Kasnijim otkrivanjem konstitutivne aktivnosti receptora uveden je inverzni agonizam, a studije signalizacije zavisne od arestina Lefkowitza i saradnika ustanovile su pristrasni agonizam kao dalju nadogradnju klasifikacije.

Debates

Koliko je pristrasni agonizam realan i koristan?

Ligandi mogu preferenijalno aktivirati neke nizvodne puteve u poređenju s drugima na istom receptoru, što sugeriše mogućnost odvajanja željenih od neželjenih efekata, ali robusno kvantifikovanje pristrasnosti i njeno prevođenje u predvidive ishode ostaju metodološki sporni.

Key figures

• Robert Stephenson
• Everardus Ariens
• James Black
• Heinz Otto Schild
• Robert Lefkowitz

Seminal works

• black-leff-1983
• stephenson-1956
• lefkowitz-2005

Frequently asked questions

Kako parcijalni agonist može delovati i kao antagonist?

Budući da zauzima receptore, ali izaziva samo submaksimalni efekat, parcijalni agonist se takmiči s potpunim agonistom za ista mesta vezivanja; u prisustvu potpunog agonista smanjuje ukupni odgovor, pa se funkcionalno ponaša kao antagonist, mada sam izaziva određeni efekat.

Šta je inverzni agonist?

Inverzni agonist se vezuje za receptor koji ima određenu bazalnu (konstitutivnu) aktivnost i smanjuje tu aktivnost ispod njene mirovne razine, izazivajući efekat suprotan smeru agonista, a ne samo blokirajući agonistično delovanje.